Dia Mundial do AVC|Concentre-se em modelos animais e farmacologia de AVC isquêmico

29 de outubro marca o Dia Mundial do AVC, uma oportunidade anual para aumentar a conscientização sobre o AVC e a necessidade de estratégias de prevenção e tratamento mais eficazes.

O AVC é uma das principais causas de morte e incapacidade-de longo prazo em todo o mundo. É amplamente classificado em AVC isquêmico e hemorrágico, sendo o AVC isquêmico responsável pela maioria dos casos. O AVC isquêmico ocorre quando o fluxo sanguíneo cerebral é interrompido, resultando em uma cascata de eventos celulares e moleculares que podem causar lesões neuronais e danos ao tecido cerebral.

O AVC isquêmico desencadeia uma série complexa de respostas patológicas dentro da unidade neurovascular (NVU), incluindo excitotoxicidade, estresse oxidativo e nitrosativo, inflamação e morte de células neuronais. A NVU compreende neurônios, células gliais, células vasculares, como células endoteliais, pericitos e células musculares lisas, bem como a matriz extracelular circundante e a membrana basal. Esses componentes interagem para regular o fluxo sanguíneo cerebral, a troca de nutrientes, a eliminação de resíduos metabólicos e a manutenção da homeostase cerebral.

Após a isquemia cerebral, a extensão da lesão varia no tecido afetado. O núcleo isquêmico contém tecido gravemente danificado com potencial limitado de recuperação, enquanto as áreas circundantes podem permanecer funcionalmente prejudicadas, mas viáveis ​​por um período de tempo. Esta região potencialmente recuperável é comumente referida como penumbra isquêmica. Preservar ou restaurar a penumbra é, portanto, um objetivo importante do tratamento do AVC isquêmico agudo.

As estratégias de tratamento atuais concentram-se principalmente na restauração do fluxo sanguíneo cerebral através da reperfusão. Dependendo do paciente e das circunstâncias clínicas, essas abordagens podem incluir trombólise intravenosa e trombectomia endovascular. O manejo de suporte da pressão arterial, glicemia, temperatura corporal e outros parâmetros fisiológicos também é importante.

Paralelamente, a neuroproteção continua a ser uma área ativa de investigação. As estratégias neuroprotetoras visam reduzir a lesão celular modulando as vias envolvidas na cascata isquêmica e melhorando potencialmente a recuperação funcional.

O ativador de plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) é uma terapia trombolítica estabelecida para pacientes elegíveis com acidente vascular cerebral isquêmico agudo. Promove a conversão do plasminogênio em plasmina, facilitando a degradação da fibrina e a dissolução do trombo.

Outras abordagens farmacológicas foram investigadas para reduzir a lesão isquêmica e melhorar os resultados neurológicos. A edaravona, por exemplo, tem propriedades antioxidantes e eliminadoras de-radicais livres-e tem sido usada no tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico em alguns países. Dl-3-n-butilftalida (NBP) também foi investigado como um agente neuroprotetor multialvo e foi aprovado para tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico na China.

O desenvolvimento de novas terapias para o AVC continua a ser um desafio, especialmente porque os resultados promissores dos modelos pré-clínicos nem sempre se traduziram em eficácia clínica.

Os modelos animais são um componente importante da pesquisa pré-clínica do AVC, permitindo aos investigadores estudar os mecanismos da doença e avaliar possíveis terapias. No entanto, a tradução de modelos experimentais para AVC clínico continua difícil.

Um fator que contribui é que os modelos convencionais de pequenos-animais podem não reproduzir completamente a complexidade anatômica, vascular, metabólica e comportamental do AVC humano. Além disso, diferenças no desenho experimental e nos desfechos de eficácia podem dificultar a comparação direta dos resultados pré-clínicos com os resultados clínicos.

Animais de grande porte, principalmente primatas não humanos (NHPs), podem fornecer informações complementares devido às suas semelhanças com os humanos na anatomia cerebral, na organização cerebrovascular, no metabolismo cerebral e na função neurológica de ordem superior. Suas capacidades sensoriais, motoras e comportamentais também permitem a avaliação de déficits neurológicos e recuperação funcional por meio de parâmetros mais estreitamente relacionados à avaliação clínica.

Estas características tornam os NHPs um modelo valioso para questões selecionadas de investigação sobre AVC, particularmente quando a tradução anatómica e funcional é uma consideração importante.

A Prisys Biotechnologies estabeleceuum modelo de macaco de acidente vascular cerebral isquêmicocom base na oclusão da artéria cerebral média (MCAO). O modelo foi projetado para reproduzir as principais características da isquemia cerebral e permitir a avaliação tanto da lesão patológica quanto dos resultados funcionais.

O modelo pode incorporar avaliações de imagem e laboratoriais para caracterizar isquemia e reperfusão, bem como avaliações neurológicas e comportamentais. Essas avaliações podem ser usadas para monitorar alterações na perfusão cerebral, lesão cerebral e função neurológica ao longo do tempo.

Ao combinar um modelo NHP com imagens quantitativas e avaliações funcionais, o modelo fornece uma plataforma para avaliar possíveis terapias para AVC e investigar relações entre isquemia cerebral, lesão tecidual e recuperação neurológica.

Uma consideração importante na pesquisa pré-clínica do AVC é como avaliar os efeitos terapêuticos de uma maneira que seja relevante para os resultados clínicos. Os exames de imagem podem fornecer informações quantitativas sobre perfusão cerebral, desenvolvimento de lesões e alterações estruturais, enquanto avaliações neurológicas e comportamentais fornecem informações complementares sobre consequências funcionais.

A integração desses desfechos em estudos longitudinais de NHP pode ajudar a caracterizar a relação entre fluxo sanguíneo cerebral, lesão tecidual, déficits neurológicos e recuperação. Esta abordagem também pode fornecer uma avaliação mais abrangente da eficácia terapêutica do que depender de um único desfecho.

O AVC isquêmico é uma doença complexa que envolve interações entre fluxo sanguíneo cerebral, biologia vascular, lesão neuronal, inflamação e fatores sistêmicos. A complexidade do AVC humano apresenta desafios significativos para o desenvolvimento de medicamentos pré-clínicos e para a tradução clínica.

Modelos animais apropriados são, portanto, uma parte importante da investigação sobre AVC. Modelos-animais pequenos continuam essenciais para estudos mecanísticos e em{2}}estágio inicial, enquanto os modelos NHP podem fornecer informações complementares quando a anatomia cerebrovascular, a função neurológica, as características de imagem e os desfechos comportamentais, semelhantes aos humanos, são particularmente relevantes.

Prisys Biotecnologias'Modelo NHP MCAOcombina modelagem de acidente vascular cerebral isquêmico com imagem, avaliação laboratorial e avaliação neurológica. Ao integrar estas abordagens, a investigação do NHP pode fornecer provas translacionais adicionais para a avaliação de novas terapias para o AVC e ajudar a colmatar a lacuna entre os estudos experimentais de eficácia e o desenvolvimento clínico.

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