Imagens de biodistribuição-de corpo inteiro em PNH|ESPECIFICAÇÃO 125I

Compreender onde um medicamento é distribuído no corpo faz parte do desenvolvimento pré-clínico de medicamentos. A farmacocinética plasmática pode descrever a exposição sistêmica, mas não diz nada por si só sobre como um composto se espalha pelos tecidos ou como a exposição-associada ao tecido muda ao longo do tempo.

Os estudos tradicionais de distribuição de tecidos respondem a essa questão por meio de amostragem terminal e análise ex vivo de órgãos colhidos. A imagem molecular oferece uma rota complementar: incorporar um radionuclídeo adequado no artigo de teste, depois visualizar e quantificar a distribuição associada ao traçador-in vivo e repetir a medição no mesmo animal em vários momentos.

Um caso do webinar Prisys BiotechnologiesImagem molecular em modelos NHP para desenvolvimento translacional de medicamentosilustra a abordagem com uma administração intravenosa¹²⁵Eu-rotulei o artigo de teste em primatas não{1}}humanos (NHPs). O estudo foi projetado para acompanhar a distribuição-de todo o corpo ao longo do tempo e derivar medições-no nível dos órgãos a partir dos dados de imagem.

O caso mostra como a imagem molecular acrescenta uma dimensão longitudinal e espacial ao trabalho convencional de biodistribuição, ao mesmo tempo que deixa aberta a opção de confirmação ex vivo para estudos que dela necessitem.

A exposição aos medicamentos não é uniforme em todo o corpo. A distribuição em órgãos e tecidos individuais afeta a atividade farmacológica, o envolvimento do alvo, a exposição-fora do alvo e a segurança.

Isso é mais importante para modalidades cuja atividade biológica depende da localização do tecido. Produtos biológicos, peptídeos, anticorpos, terapias{1}}baseadas em anticorpos, terapias celulares e compostos radiomarcados geralmente exigem uma compreensão de como o material administrado se move da circulação para tecidos alvo e não{2}}alvo.

A PK plasmática convencional descreve a exposição sistêmica por meio de parâmetros como Cmax, AUC e depuração. A concentração plasmática, entretanto, não prevê a exposição tecidual. Dois compostos com perfis farmacocinéticos plasmáticos semelhantes podem distribuir-se de forma muito diferente.

Os estudos de biodistribuição suprem a camada que falta, respondendo a uma pergunta diferente: para onde vai o material administrado e como seu sinal-associado ao tecido muda ao longo do tempo?

Um estudo convencional de distribuição de tecidos utiliza pontos de tempo terminais predefinidos. Os animais são sacrificados em cada ponto, os órgãos são coletados e a quantidade de artigo de teste ou material radiomarcado é quantificada ex vivo.

O método permanece estabelecido e valioso. Ele fornece medições diretas de tecidos colhidos e apoia trabalhos posteriores que a imagem por si só não pode fornecer, incluindo caracterização bioquímica, histopatológica ou celular detalhada.

Sua limitação para trabalhos longitudinais está embutida no projeto. Cada animal geralmente contribui com dados de tecido em um ponto de tempo terminal, portanto, um curso de tempo requer diferentes animais em diferentes pontos de amostragem.

A imagem molecular altera a estrutura temporal do experimento. Com um artigo de teste adequadamente radiomarcado, o mesmo sujeito pode ser fotografado repetidamente, produzindo uma sequência de observações no lugar de medições terminais independentes.

Isso dentro do-design do assunto produz informações sobre a distribuição espacial do rastreador, acumulação-associada ao órgão e mudança de sinal ao longo do tempo. O caso do webinar Prisys ilustra o princípio com-todo o corpo¹²⁵Faço imagens em NHPs, descrevendo imagens seriadas em vários momentos, quantificação-em nível de órgão e um projeto de estudo de microdose.

O fluxo de trabalho tem quatro etapas: escolha de um radionuclídeo, radiomarcação do artigo de teste, imagem in vivo e análise quantitativa dos dados da imagem.

A seleção do radionuclídeo segue as características moleculares do artigo de teste, a cinética biológica esperada e a modalidade de imagem. A plataforma de imagem molecular apresentada no webinar suporta radionuclídeos PET e SPECT, incluindo¹⁸F, ⁶⁸Gá,⁶⁴Cu,⁸⁹Zr,¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵eu, e^99mTc. As listas de apresentação¹²⁵I com meia{0}}vida física de aproximadamente 59,4 dias e nomeia peptídeos, proteínas e anticorpos entre os compostos rotulados aplicáveis.

Para radionuclídeos-de vida mais longa, como¹²⁵I, SPECT/CT pode visualizar a distribuição de material radiomarcado em uma janela de observação estendida. Radionuclídeos PET, como¹⁸F, ⁶⁸Gá,⁶⁴Cu, e⁸⁹Zr oferece diferentes combinações de meia-vida, sensibilidade e características de imagem e pode se adequar a escalas de tempo biológico mais curtas ou intermediárias.

Produzir uma imagem não é o ponto final. A imagem molecular quantitativa depende de calibração, protocolos de aquisição, reconstrução, região-de-interesse ou segmentação de órgãos e conversão da atividade medida em uma métrica biologicamente interpretável.

Uma métrica amplamente utilizada na pesquisa de biodistribuição é a porcentagem da dose injetada por grama de tecido (%ID/g). Ele expressa a radioatividade-associada ao tecido em relação à atividade administrada e normaliza a massa do tecido. Quando os dados de imagem são adequadamente calibrados e os volumes ou massas dos órgãos podem ser estimados, o %ID/g fornece uma estrutura quantitativa para comparar a distribuição-associada ao traçador entre órgãos e pontos no tempo.

A precisão da quantificação-derivada da imagem depende de vários fatores ao mesmo tempo: o radionuclídeo, o sistema de imagem, os parâmetros de aquisição e reconstrução, atenuação e correção de dispersão, segmentação de órgãos, procedimentos de calibração e condições de estudo. As medições derivadas de imagens devem, portanto, ser interpretadas dentro da estrutura de validação do estudo individual.

O caso do webinar usou um medicamento administrado por via intravenosa¹²⁵Eu-rotulei o artigo de teste para investigardistribuição-dos tecidos do corpo inteiroem PNH.

Em vez de coletar tecidos em um único momento terminal, a imagem foi realizada em vários momentos para seguir longitudinalmente o material radiomarcado. O estudo produziu informações espaciais sobre a distribuição-do corpo inteiro, permitindo a observação repetida dos mesmos animais.

Os dados de imagem foram usados ​​para avaliar o sinal do rastreador-associado ao órgão e para calcular o conteúdo-do medicamento no nível do órgão a partir da absorção medida. O caso ilustra a distribuição entre os principais órgãos e mostra como a imagem molecular fornece informações espaciais e temporais que a amostragem terminal convencional por si só não fornece facilmente.

Observe que isso foi apresentado como um exemplo de aplicação de imagem molecular, e não como um substituto para a análise convencional de tecidos. Seu valor reside na adição de uma camada longitudinal in vivo ao conjunto de dados de biodistribuição.

¹²⁵I atende a questões biológicas que vão além de uma curta janela de imagem. Sua meia-vida física relativamente longa-permite que o material radiomarcado seja acompanhado por longos períodos; o cronograma de imagem apropriado ainda depende da farmacocinética do artigo de teste e da estratégia de rotulagem.

A imagem molecular in vivo acrescenta mais do que uma imagem da distribuição de medicamentos. O seu valor científico reside na combinação de informação espacial com medições repetidas.

Primeiro, a imagem longitudinal segue as alterações no sinal-associado ao tecido dentro do mesmo indivíduo, o que reduz a contribuição da variabilidade inter-animal quando as alterações temporais são avaliadas.

Em segundo lugar, a imagem-do corpo inteiro fornece contexto espacial. Em vez de restringir a análise aos órgãos selecionados para coleta terminal, o campo de imagem abrange uma visão mais ampla de para onde vai o material radiomarcado.

Terceiro, a análise quantitativa de imagens gera medições-em nível de órgão que complementam dados de PK plasmática e de concentração tecidual convencional. Isso ajuda quando os investigadores precisam conectar a exposição sistêmica à exposição-associada a tecidos.

Finalmente, a imagem pode informar o desenho de estudos terminais subsequentes. A imagem longitudinal pode identificar órgãos ou pontos no tempo que justificam uma caracterização ex vivo mais detalhada, de modo que a amostragem terminal possa ser construída em torno de questões biológicas específicas, em vez de suposições predefinidas.

Esses usos correspondem ao papel mais amplo da imagem molecular no desenvolvimento pré-clínico descrito no webinar, onde a imagem abrange biodistribuição, farmacocinética, envolvimento do alvo, farmacodinâmica, avaliação de eficácia e avaliação de dose translacional.

A imagem molecular não é um substituto universal para a análise de biodistribuição terminal.

As medições-derivadas de imagem representam a atividade dentro de um volume de imagem definido e carregam a resolução espacial e as limitações quantitativas do sistema de imagem. A imagem também tem capacidade limitada para distinguir a localização extracelular, celular ou subcelular do material marcado.

A análise ex vivo fornece medições diretas de tecido e pode ser combinada com histopatologia, autorradiografia, bioanálise ou outros ensaios em nível de tecido. Esses métodos continuam necessários quando é necessária concentração tecidual definitiva ou caracterização mecanística.

Na prática, os dois são usados ​​sequencialmente ou em conjunto. A imagem molecular longitudinal caracteriza a distribuição-de todo o corpo e sinaliza os órgãos e pontos no tempo que importam; uma coorte terminal direcionada fornece medições diretas de tecido e caracterização mecanicista mais profunda.

Um design integrado deste tipo extrai mais informações de cada animal, preservando ao mesmo tempo os pontos fortes analíticos dos métodos ex vivo.

A seleção de radionuclídeos deve seguir a questão biológica e não apenas a modalidade de imagem.

Radionuclídeos PET-de vida curta, como¹⁸F é adequado para processos rápidos de farmacocinética ou de ligação-ao receptor. Radionuclídeos PET-de vida mais longa, como⁸⁹Zr pode ser útil para distribuição lenta de terapêutica biológica, enquanto radionuclídeos SPECT, como¹²⁵Eu forneço janelas de observação estendidas para compostos devidamente rotulados.

A plataforma descrita no webinar abrange todo o painel PET e SPECT listado acima. A apresentação também enfatiza que a seleção de isótopos pertence à mesma discussão que as características do composto e a aplicação pretendida.

Para estudos de NHP, considerações adicionais incluem estabilidade de rotulagem, preservação da atividade biológica da molécula parental, atividade específica, pureza radioquímica, cinética tecidual esperada, exposição à radiação, sensibilidade de imagem e viabilidade de anestesia e imagem repetidas.

A imagem molecular quantitativa conecta a exposição pré-clínica à tomada de decisão translacional-.

O webinar apresenta imagens de biodistribuição de-corpo inteiro como fonte de informações para avaliação de exposição-de tecidos alvo, modelagem farmacocinética, considerações alométricas e seleção de dose inédita-em-humanos.

Trate essas aplicações como parte de um conjunto de dados translacionais integrados, e não como determinantes independentes da dose clínica. As informações-de exposição derivadas de imagens são mais informativas junto com farmacocinética convencional, farmacologia, envolvimento do alvo, segurança e outras evidências não clínicas.

O valor translacional se resume a conectar três dimensões de exposição: exposição sistêmica medida no sangue, exposição espacial observada nos tecidos e mudança temporal no sinal-associado ao tecido.

A Prisys Biotechnologies incorpora umaserviço de imagem de biodistribuiçãoem sua plataforma de pesquisa translacional NHP, onde apoia estudos em biodistribuição, exposição do SNC, envolvimento do alvo, progressão da doença e avaliação farmacodinâmica.

A plataforma combina recursos de radiomarcação com imagens de PET/CT e SPECT/CT de animais grandes. Os materiais do webinar descrevemProdução de traçadores PET/SPECTe rotulagem de pequenas moléculas, peptídeos, proteínas, macromoléculas, nanomateriais e anticorpos, além de recursos de imagem multimodal de grandes-animais.

Nos estudos de NHP, a imagem molecular pode ser integrada à farmacologia convencional e às avaliações PK/PD, adicionando informações espaciais complementares sem fazer com que cada observação longitudinal dependa da coleta de tecido terminal.

A plataforma mais ampla de imagens Prisys inclui ressonância magnética, tomografia computadorizada, DSA e outras modalidades de imagem{0}}equivalentes clínicas, que oferecem suporte à avaliação longitudinal em diversas áreas terapêuticas.

A imagem-molecular de corpo inteiro fornece uma leitura quantitativa e longitudinal da biodistribuição de medicamentos em primatas não{1}}humanos. O¹²⁵Eu caso noPrisysAlém da anatomiawebináriomostra como imagens seriadas de SPECT seguem a distribuição de medicamentos radiomarcados pelo corpo e geram informações em nível de órgão-dos mesmos animais.

Isso não elimina a necessidade de análise ex vivo convencional. Acrescenta uma camada complementar de dados espaciais e temporais que fortalece a forma como os estudos de biodistribuição são interpretados e concebidos.

Para o desenvolvimento translacional de medicamentos, a combinação de imagens longitudinais com farmacocinética sistêmica, análise de tecidos e desfechos farmacodinâmicos fornece uma visão mais integrada da exposição ao medicamento desde a administração até o tecido alvo.

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