I. Introdução
O conceito de pesquisa em farmacologia de segurança surgiu pela primeira vez no "Timing of Non{0}}Clinical Safety Studies to Support Clinical Trials" (diretrizes M3) e na "Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology{2}}Derived Pharmaceuticals" (S6 diretrizes) publicadas pelo ICH em janeiro de 1997. Essas diretrizes exigem estudos de farmacologia de segurança para apoiar ensaios clínicos de medicamentos em humanos. Além disso, a diretriz S7A formulada pelo ICH em 2001 enfatizou a relevância de avaliar a segurança de medicamentos com significado clínico.
A farmacologia de segurança investiga principalmente potenciais efeitos adversos inesperados nas funções fisiológicas dos principais órgãos e sistemas quando os medicamentos são administrados dentro ou acima das doses terapêuticas. Isto envolve a observação dos efeitos dos medicamentos no sistema nervoso central, no sistema cardiovascular e no sistema respiratório, com estudos farmacológicos de segurança adicionais ou complementares realizados conforme necessário.
A pesquisa em farmacologia de segurança concentra-se na identificação de reações adversas a medicamentos, incorporando assim a farmacologia geral nas avaliações de segurança. Internacionalmente, a farmacologia geral tem sido classificada como um componente integral da avaliação da segurança de medicamentos.
II. Objetivo e Significância
Os objetivos da pesquisa em farmacologia de segurança incluem os seguintes aspectos:
eu. Identificação de efeitos farmacológicos não{1}}previstos de medicamentos que possam estar relacionados à segurança humana.
ii. Avaliação de reações adversas a medicamentos e/ou efeitos fisiopatológicos observados em estudos toxicológicos e/ou clínicos.
iii. Estudar mecanismos observados e/ou especulados de reações adversas a medicamentos.
Através da investigação em farmacologia de segurança, pode ser obtida uma compreensão fundamental dos efeitos farmacológicos abrangentes dos medicamentos. Permite particularmente a compreensão das alterações funcionais nos indicadores fisiológicos do sistema nervoso central, sistema cardiovascular e sistema respiratório, complementando as limitações das observações gerais de toxicidade. Esta preparação maximiza a detecção de reações adversas além dos efeitos terapêuticos antes que um novo medicamento entre em ensaios clínicos.
III.Princípios e Requisitos
A pesquisa em farmacologia de segurança, como um componente crucial da avaliação da segurança pré-clínica de medicamentos, emprega principalmente modelos experimentais de animais e métodos in vitro para avaliar e prever possíveis reações adversas de novos medicamentos em ensaios clínicos em humanos. De acordo com as diretrizes S7A formuladas pelo ICH, os seguintes pontos resumem os seus princípios:
i.Princípios Básicos
1. Gestão Experimental
Os estudos de avaliação de segurança de medicamentos devem aderir aos regulamentos de Boas Práticas de Laboratório (BPL). Como os estudos de farmacologia geral estão incluídos nas avaliações de segurança, a conformidade com as BPL é essencial. Para estudos importantes de farmacologia de segurança do sistema, a adesão aos padrões de BPL para estudos adicionais ou suplementares deve ser maximizada. No entanto, devido ao vasto âmbito da investigação em farmacologia de segurança e às suas condições experimentais complexas, tais como a necessidade de múltiplos instrumentos e materiais biológicos, incluindo animais e testes in vitro, a gestão experimental adequada e a preservação de dados devem ser asseguradas, mesmo nos casos em que seja difícil cumprir os requisitos das BPL.
2. Projeto Experimental
Para eliminar efetivamente a interferência de fatores não{0}}de tratamento e garantir o rigor científico, o projeto experimental deve seguir os princípios de aleatoriedade, controles e repetições, aderindo ao princípio de "questões específicas que requerem análise específica".
3. Métodos Experimentais
Os métodos experimentais devem ser escolhidos racionalmente com base nas características do medicamento e nos objetivos clínicos. Devem ser utilizados métodos internacionalmente reconhecidos, incluindo novas tecnologias e métodos científicos e eficazes, com indicadores de observação quantificados tão objectivamente quanto possível.
4. Estudos Faseados
A pesquisa farmacológica de segurança deve ser conduzida ao longo de todo o processo de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos e pode ser conduzida em etapas. Os principais experimentos de combinação que avaliam os efeitos dos medicamentos no sistema nervoso central, no sistema cardiovascular e no sistema respiratório devem ser concluídos antes que os medicamentos entrem nos ensaios clínicos. Estudos farmacológicos de segurança adicionais ou suplementares podem ser concluídos antes da aprovação da produção.
5. Medicamentos isentos de estudos de farmacologia de segurança
um. Medicamentos de ação local com efeitos farmacológicos claros e baixas concentrações sanguíneas sistêmicas ou distribuição mínima em outros órgãos, como medicamentos dermatológicos ou oftálmicos.
b. Os medicamentos citotóxicos utilizados exclusivamente para o tratamento de pacientes com câncer avançado podem ser isentos de estudos farmacológicos de segurança antes do uso clínico inicial, excluindo aqueles com novos mecanismos de ação.
c. Outros medicamentos com perfis farmacológicos e farmacocinéticos semelhantes, tais como novas formulações salinas, podem ser considerados para isenção de estudos farmacológicos de segurança.
eu. Requisitos Básicos
1. Substâncias de teste
As substâncias testadas para estudos farmacológicos de segurança devem ser preparadas de acordo com processos de fabricação estáveis e atender aos padrões de qualidade. Idealmente, essas substâncias devem ser consistentes com estudos farmacológicos ou toxicológicos e ser acompanhadas de relatórios de auto{1}inspeção da unidade de fabricação.
2. Sistemas Experimentais
Os animais ou outros sistemas experimentais mais adequados devem ser selecionados para obter informações cientificamente válidas. Os factores a considerar na selecção de sistemas experimentais incluem respostas farmacológicas, características farmacocinéticas da substância de teste, espécie, estirpe, sexo e idade dos animais de teste, bem como a sensibilidade, capacidade de resposta e reprodutibilidade dos sistemas experimentais, juntamente com informações básicas sobre a substância de teste. As razões para a seleção de animais/modelos e sistemas experimentais específicos devem ser explicadas.
um. Animais experimentais comuns incluem camundongos, ratos, porquinhos-da-índia, coelhos e cães. Animais conscientes são preferidos para estudos in vivo, com esforços para minimizar a dor e o desconforto. Se a anestesia for necessária, deve-se considerar cuidadosamente a escolha dos agentes anestésicos e a profundidade da anestesia.
b. Os sistemas in vitro comuns incluem órgãos e tecidos isolados, células, organelas, receptores, canais iônicos e enzimas. Os sistemas in vitro podem ser utilizados para estudos de suporte, tais como a investigação das características de atividade das substâncias de teste ou o estudo dos mecanismos farmacológicos observados em experiências in vivo.
3. Tamanho da amostra e controles
Para interpretar cientificamente os resultados experimentais e cumprir os requisitos estatísticos, o número de grupos e o número de animais ou amostras in vitro por grupo devem ser suficientes. Geralmente, cada grupo de pequenos animais, como camundongos e ratos, não deve ser inferior a 10, enquanto animais grandes, como cães, não deve ser inferior a 6 por grupo. Geralmente é necessária uma distribuição igual de animais machos e fêmeas. Os projetos experimentais devem incluir controles negativos e positivos apropriados.
4. Rotas de Administração
Ao projetar experimentos com-animais inteiros, a via de administração deve corresponder idealmente à via clínica pretendida. Se forem possíveis múltiplas vias clínicas, cada via deve ser considerada em conformidade. Devem ser explicadas as razões para a utilização de diferentes vias de administração.
5. Dosagem ou Concentração:
um. Estudos in vivo: estudos de farmacologia de segurança devem estabelecer relações dose{1}}resposta de reações adversas. Sempre que possível, as relações de tempo-de resposta (como início e duração das reações adversas) também devem ser estudadas. As doses em farmacologia de segurança devem incluir ou exceder as doses eficazes ou intervalos terapêuticos dos principais efeitos farmacológicos. Se faltarem resultados de reações adversas em estudos de farmacologia de segurança, a dose mais elevada da experiência deve ser definida para um nível que produza reações adversas moderadas semelhantes às produzidas em outros testes de toxicidade com vias de administração e regimes de dosagem semelhantes. Se não forem observadas reações adversas na dose restrita nos testes farmacológicos de segurança, uma dose única pode ser usada.
b. Estudos in vitro: As relações concentração{1}}resposta das substâncias de teste devem ser determinadas. Se não forem observados efeitos significativos, o intervalo de concentração escolhido deve ser justificado.
6. Frequência de dosagem e tempo de observação
Geralmente, é preferida a administração-de dose única. No entanto, se a substância de teste levar algum tempo para se tornar eficaz após a administração, ou se surgirem problemas de segurança em estudos não clínicos e/ou clínicos de-dose repetida, a frequência de dosagem deverá ser razoavelmente projetada com base em circunstâncias específicas. Os pontos de tempo e a duração da observação devem ser selecionados com base na farmacodinâmica e na farmacocinética da substância em estudo, nos animais experimentais e nos protocolos de estudos clínicos.
7. Processamento de Dados e Resultados
A avaliação deverá basear-se em registos experimentais detalhados, utilizando métodos estatísticos apropriados para análise qualitativa e quantitativa dos dados experimentais. A avaliação abrangente dos resultados estatísticos deve ser realizada em conjunto com dados farmacológicos, toxicológicos, farmacocinéticos e outros dados de pesquisa, analisando o significado clínico desses efeitos farmacológicos e fornecendo recomendações para o desenho da pesquisa clínica.
4.Conclusão
A pesquisa farmacológica de segurança desempenha um papel crucial na garantia da segurança e eficácia dos medicamentos antes de entrarem em ensaios clínicos. A adesão aos princípios e requisitos estabelecidos delineados em diretrizes regulatórias, como as fornecidas pelo ICH, garante o rigor científico e a confiabilidade dos estudos de farmacologia de segurança, contribuindo, em última análise, para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos seguros e eficazes para uso pelos pacientes.
