Doença hepática gordurosa não{0}alcoólica (DHGNA)abrange várias manifestações patológicas, incluindo deposição lipídica, esteatose e anormalidades progressivas nos níveis de açúcar/lipídios no sangue. À medida que a doença avança, ocorrem balonamento de hepatócitos, infiltração de células inflamatórias e fibrose. Embora os modelos animais devam idealmente espelhar a patologia clínica para ensaios clínicos eficazes, refletir totalmente a complexa patogênese e as manifestações da esteatohepatite não{2}alcoólica (EHNA) continua sendo um desafio. Assim, a seleção de modelos patológicos apropriados, alinhados com considerações clínicas, como populações-alvo e indicações, é crucial para avaliar os efeitos dos medicamentos em diferentes estágios da patologia NASH.
1.Modelos Dietéticos
Os modelos animais induzidos por dietas deveriam idealmente assemelhar-se aos padrões alimentares humanos. No entanto, diferenças inerentes às dietas naturais produzem modelos patológicos variados em comparação com os humanos. Assim, diferentes modelos dietéticos, como dieta rica em-gordura (HFD), dieta ocidental (WD) e dieta rica em gordura-com deficiência de metionina e colina (MCD), são projetados para imitar a patologia típica de NASH. Esses modelos oferecem mecanismos e manifestações patológicas distintas; por exemplo, os modelos de MCD induzem rapidamente o acúmulo de lipídios hepáticos e progridem para inflamação e fibrose devido a deficiências nutricionais importantes. A escolha de modelos apropriados para avaliação farmacológica baseada em mecanismos medicamentosos é essencial.
2. Indução Química de Lesão Hepática ou Fibrose
Agentes químicos como tetracloreto de carbono (CCl4) e tioacetamida induzem lesão hepática através de mecanismos variados, apresentando alterações na patologia tecidual semelhantes à progressão da NASH. No entanto, modelos baseados em mecanismos de dano às células hepáticas não relacionados à progressão da DHGNA não podem servir como indicadores farmacológicos primários para o tratamento da EHNA.
3. Modelos-multifatoriais
Modelos-de fator único podem não simular totalmente as manifestações clínicas e implicar longos ciclos de modelagem, complicando o momento da intervenção medicamentosa. A combinação de vários fatores, como dieta rica- em gordura, lesão hepática química e dano às ilhotas pancreáticas, oferece uma abordagem abrangente, apresentando manifestações típicas de NASH e avaliando os efeitos dos medicamentos em diferentes vias. No entanto, a simples adição de fatores de risco pode não refletir a relação intrínseca entre o metabolismo da NASH e a interação da fibrose, causando discrepâncias na avaliação.
Alvos de tratamento
A NASH resulta de vários fatores de risco, incluindo resistência à insulina, estresse oxidativo e inflamação, à deposição de fibras de colágeno durante o reparo. As estratégias de intervenção concentram-se na regulação do metabolismo da glicose e dos lipídios, ações anti-inflamatórias, proteção celular e medidas anti-fibrose.
Foco e perspectivas atuais da pesquisa
Apesar de numerosos candidatos a medicamentos em desenvolvimento clínico para NASH, a crescente população de pacientes e a necessidade clínica substancial sublinham o longo caminho a percorrer. Avanços na compreensão da patogênese e das vias metabólicas da NASH levaram à exploração de terapias combinadas e otimizaram estratégias de desenvolvimento de medicamentos. No entanto, as incertezas persistem nas fases dos ensaios clínicos, necessitando-de pesquisas aprofundadas sobre os mecanismos de patogênese, otimização de terapias combinadas, desenvolvimento de biomarcadores para avaliação de eficácia e aprimoramento dos desenhos de ensaios clínicos para acelerar o desenvolvimento de tratamentos eficazes para NASH.
Conclusão
Os estudos de farmacologia não{0}clínica desempenham um papel vital na avaliação da eficácia, segurança e mecanismo de ação dos medicamentos terapêuticos para NASH. A seleção de modelos, os indicadores de observação e a análise dos resultados dos ensaios são essenciais para fornecer evidências científicas para apoiar os protocolos de ensaios clínicos. No futuro, com o desenvolvimento contínuo de novas tecnologias, como multi{3}}ômica e inteligência artificial, os estudos não{4}}clínicos otimizarão ainda mais as estratégias de desenvolvimento de medicamentos e promoverão o desenvolvimento de medicamentos de precisão para NASH.
