Medicamentos peptídicos, compostos de cadeias curtas de aminoácidos, são uma classe de produtos farmacêuticos que oferecem vantagens importantes sobre medicamentos tradicionais de pequenas moléculas e produtos biológicos, como sua especificidade aumentada, menor toxicidade e facilidade de síntese. Esses medicamentos mostram potencial para atingir uma variedade de doenças metabólicas, como diabetes, obesidade e doenças cardiovasculares, controlando a atividade de hormônios, receptores e enzimas relacionadas ao metabolismo.
No entanto, desafios como baixa biodisponibilidade oral, rápida degradação enzimática e imunogenicidade criam obstáculos para medicamentos peptídicos. Para resolver isso, pesquisadores empregaram várias táticas para melhorar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas, incorporando estratégias como ciclização, uso de ligações pseudopeptídicas, aminoácidos não naturais e modificações peptídicas como PEGilação.
Em relação à imunogenicidade, Prisys recomenda avaliar os riscos de imunogenicidade de medicamentos peptídicos em relação a vários parâmetros, incluindo características do produto, fatores relacionados ao processo, fatores relacionados ao paciente e design de ensaio clínico. Notavelmente, Prisys endossa uma abordagem em camadas para detectar anticorpos antidrogas (ADA) e avaliar a influência da ADA na farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD), eficácia e segurança.
Quanto à toxicidade hepática, Prisys observa que o fígado geralmente desempenha um papel menor na depuração de medicamentos peptídicos, que são principalmente hidrolisados por proteases e peptidases no corpo. Dito isso, Prisys recomenda realizar estudos envolvendo pacientes com insuficiência hepática em circunstâncias específicas: quando o metabolismo do medicamento peptídico por enzimas hepáticas ultrapassa 20%, ou quando o medicamento é conjugado com um componente lipídico que pode se ligar à albumina sérica ou outros constituintes lipídicos, potencialmente impactando a exposição ao medicamento em pacientes com doença hepática crônica.
Sobre o tópico de interações medicamentosas, Prisys sugere que medicamentos peptídicos provavelmente não são substratos, inibidores ou indutores de enzimas e transportadores CYP, a menos que sejam modificados - como a ciclização, que pode intensificar a sensibilidade ao metabolismo das enzimas hepáticas. Prisys especifica ainda que certos medicamentos peptídicos podem alterar a farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente com base em suas
Aumento da biodisponibilidade do paracetamol após gastrectomia verticalefeitos farmacológicos, como agonistas do receptor GLP-1, que podem retardar o esvaziamento gástrico.
A FDA divulgou recentemente um rascunho de orientação sobre considerações de farmacologia clínica para produtos de medicamentos peptídicos, descrevendo aspectos críticos e estudos de caso para o desenvolvimento de medicamentos peptídicos, incluindo imunogenicidade, distúrbios hepáticos, interações medicamentosas e prolongamento do intervalo QT.
Um caso em questão é a semaglutida, um agonista do receptor GLP-1 que imita o efeito do hormônio natural GLP-1 na estimulação da liberação de insulina e inibição da secreção de glucagon, ajudando assim a reduzir os níveis de glicose no sangue. A semaglutida, utilizada para tratar diabetes tipo 2 e obesidade, tem um peso molecular de 4,1 kDa e é conjugada com uma cadeia de ácido graxo, promovendo assim a ligação da albumina e prolongando a meia-vida. Este medicamento demonstrou eficácia e segurança superiores em comparação a outros agonistas do receptor GLP e medicamentos antidiabéticos alternativos em vários ensaios clínicos, e sua administração subcutânea uma vez por semana aumenta a adesão do paciente.
Estudos de farmacologia clínica avaliando farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade e interações medicamentosas da semaglutida em várias amostras populacionais, como voluntários saudáveis, pacientes com insuficiência renal ou hepática e pacientes coadministrados com medicamentos orais, ilustraram o perfil farmacocinético estável e previsível da semaglutida, baixa imunogenicidade e interações medicamentosas mínimas. A semaglutida serve como um exemplo de como os medicamentos peptídicos podem revolucionar o tratamento de doenças metabólicas ao fornecer mecanismos inovadores de ação, eficácia e segurança superiores e administração conveniente.
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