Quando introduzir estudos de NHP no desenvolvimento de medicamentos autoimunes

O desenvolvimento de novas terapias para doenças autoimunes é cientificamente exigente e financeiramente intensivo. Para produtos biológicos como anticorpos monoclonais, anticorpos biespecíficos, proteínas de fusão e outras novas moléculas-moduladoras do sistema imunológico, os estudos com primatas não-humanos geralmente representam um dos componentes mais importantes e caros do desenvolvimento pré-clínico.

A questão chave não é simplesmente se os estudos de NHP são necessários, mas quando devem ser introduzidos para maximizar o valor translacional, evitando custos desnecessários. Para os desenvolvedores de medicamentos autoimunes, a estratégia mais -com melhor relação custo-benefício geralmente é começar o planejamento do estudo do NHP depois que a molécula candidata tiver demonstrado um mecanismo de ação confiável, atividade in vitro, capacidade de desenvolvimento e prova preliminar de-suporte de-conceito -, mas antes que os principais estudos de habilitação do IND- sejam concluídos.

Por outras palavras, os estudos do PNH não devem ser utilizados como uma ferramenta de rastreio exploratório precoce, nem devem ser adiados até que toda a flexibilidade estratégica tenha sido perdida. Seu maior valor surge quando são projetados para responder a questões translacionais específicas que apoiam diretamente a tomada de decisões-clínicas.

Para muitas terapêuticas de{0}moléculas grandes em doenças autoimunes, a importância dos estudos de NHP vem de uma questão fundamental: relevância farmacológica.

Muitos produtos biológicos inovadores são projetados contra alvos imunológicos-específicos ou preferenciais-de humanos. Esses alvos podem estar ausentes em roedores, ser estruturalmente diferentes, expressos em níveis diferentes ou incapazes de se ligar ao medicamento experimental com afinidade significativa. Como resultado, uma molécula candidata que tenha um bom desempenho in vitro pode não conseguir gerar actividade farmacológica interpretável em modelos convencionais de ratinho ou rato.

Macacos Cynomolgus e macacos rhesus costumam estar mais próximos dos humanos em termos de sequência alvo, expressão de receptor, composição de células-imunes e função do-sistema imunológico. Isso os torna particularmente valiosos para avaliar produtos biológicos com mecanismos específicos de espécies.{3}}.

Em programas de doenças autoimunes e alérgicas, os estudos NHP são comumente usados ​​para apoiar:

• Avaliação farmacocinética
• Avaliação farmacodinâmica
• Análise de ocupação do receptor
• Avaliação de segurança e tolerabilidade
• Seleção de dose e justificativa clínica-da dose inicial
• Desenvolvimento translacional de biomarcadores

Para produtos biológicos com clara especificidade de espécie, os NHPs podem estar entre os sistemas in vivo mais relevantes disponíveis. No entanto, o seu valor depende muito de o estudo ser introduzido na fase certa e concebido em torno das questões certas.

Não necessariamente.

Os estudos de PNH são caros,{0}}intensivos em recursos e limitados por restrições éticas e práticas. Introduzi-los muito cedo, antes que a molécula candidata esteja suficientemente caracterizada, pode levar a desperdício de orçamento, dados inconclusivos ou à necessidade de repetir estudos após a otimização molecular.

Ao mesmo tempo, esperar demasiado tempo também pode criar riscos. Se a atividade-entre espécies, o comportamento PK/PD, a ocupação do receptor ou a modulação imunológica não forem compreendidos até o final do desenvolvimento, o programa poderá encontrar contratempos evitáveis ​​durante a preparação do IND ou a seleção da dose clínica.

Uma abordagem prática e{0}}econômica é começar a projetar a estratégia de PNH em paralelo com as seguintes atividades:

• Mecanismo de validação-de{1}}ação
• Potência in vitro e ensaios funcionais
• Triagem e otimização de moléculas candidatas
• Avaliação de desenvolvebilidade
• Estudos de-prova de conceito-de{2}}roedores ou alternativos
• Avaliação de ligação entre-alvos de espécies-

Nesta fase, a equipa de desenvolvimento geralmente tem informações suficientes para determinar se os PNH são farmacologicamente relevantes, que questões os estudos devem responder e quanto investimento se justifica.

Para anticorpos biespecíficos, anticorpos-de ação prolongada, agentes de destruição de-células-imunes, anticorpos agonísticos e moléculas com mecanismos imunológicos complexos, estudos limitados de PK/PD de NHP ou de eficácia-baseados em modelos podem ser particularmente valiosos antes que o pacote de habilitação-completo do IND seja finalizado.

O momento ideal sempre deve ser determinado pelo mecanismo da molécula, pela reatividade cruzada-das espécies, pelo risco do programa, pelo orçamento, pela estratégia regulatória e pelo plano de desenvolvimento clínico.

Antes de um medicamento experimental ser administrado aos NHPs, várias etapas críticas de{0}redução de risco devem ser concluídas. Estas etapas ajudam a garantir que os dados resultantes sejam interpretáveis, significativos em termos de tradução e adequados para apoiar decisões regulatórias posteriores.

A primeira questão é se as espécies de NHP selecionadas são verdadeiramente relevantes para o medicamento experimental.

A equipa de desenvolvimento deve confirmar que a molécula candidata se liga ao alvo tanto em humanos como nas espécies NHP selecionadas com atividade comparável ou cientificamente interpretável.

Essa evidência-cruzada de espécies é essencial. Sem ele, os resultados de PK/PD, os dados de ocupação dos receptores e as observações de segurança podem ser difíceis de interpretar.

Um estudo-bem apoiado do NHP começa com uma resposta clara à pergunta: a espécie animal expressa um alvo que a droga pode atingir de uma forma farmacologicamente significativa?

Nem todo alvo autoimune inovador possui um modelo maduro de doença animal. Isso é especialmente verdadeiro para novas vias imunológicas, alvos-específicos humanos ou mecanismos que dependem de interações complexas de-células imunológicas.

Os revisores regulamentares geralmente não esperam que todos os programas se baseiem no mesmo tipo de modelo de doença. O que mais importa é se o pacote global de evidências apoia o mecanismo proposto e fornece uma ponte cientificamente razoável para os testes em humanos.

Um forte pacote de evidências mecanicistas reduz o risco de um estudo do NHP se tornar uma experiência dispendiosa com conclusões ambíguas.

Na fase Pré-IND, o objetivo da pesquisa do NHP não é simplesmente aumentar o número de animais ou coletar mais endpoints. O objetivo é gerar dados-que permitam a decisão de cada animal e, ao mesmo tempo, minimizar repetições desnecessárias.

Os estudos de NHP mais valiosos geralmente são integrados, translacionais e orientados-por mecanismos.

Um estudo integrado do NHP pode coletar múltiplas camadas de informações dentro da mesma estrutura experimental, incluindo:

• Perfil PK
• Resposta PD
• Ocupação do receptor
• Resposta de anticorpos-antidrogas
• Observações preliminares de segurança
• Alterações translacionais de biomarcadores

Esta abordagem ajuda a reduzir estudos duplicados e melhora a eficiência do desenvolvimento pré-clínico. Também permite que os pesquisadores vinculem a exposição, o envolvimento do alvo, a resposta biológica e as observações de segurança em um único conjunto de dados.

Para produtos biológicos autoimunes, esta abordagem integrada é muitas vezes mais valiosa do que a realização de estudos isolados que respondem apenas a uma pergunta de cada vez.

Um projeto de{0}escalonamento de dose pode ajudar a definir a relação entre dose, exposição, envolvimento do alvo e resposta farmacodinâmica.

As principais observações podem incluir:

• Mudanças na exposição sistêmica
• Ocupação do receptor em diferentes níveis de dose
• Força e duração da resposta PD
• Alterações de citocinas
• Modulação de subconjunto de células-imunes
• Sinais de segurança e tolerabilidade
• Evidência de saturação ou efeitos de platô

Esses dados podem dar suporte à avaliação-baseada em MABEL, seleção de dose-inicial clínica e planejamento de-escalonamento de dose para estudos iniciais-em-humanos.

Para produtos biológicos-moduladores imunológicos, compreender a relação exposição-resposta costuma ser mais importante do que identificar uma única "dose eficaz" em animais.

No desenvolvimento de medicamentos autoimunes, o fenótipo da doença por si só pode não fornecer a ponte translacional mais útil. Os biomarcadores que refletem o envolvimento do alvo e a modulação imunológica são frequentemente mais informativos.

Dependendo do mecanismo, os estudos de NHP podem incluir:

• Ocupação do receptor
• Expressão alvo
• Alterações de citocinas, como IL-6 ou TNF-
• Mudanças no subconjunto de células T-, células B- e células NK-
• Marcadores de ativação ou supressão imunológica
• Histopatologia de tecidos
• Marcadores inflamatórios{0}}relevantes para doenças

Esses endpoints podem ajudar a conectar a farmacologia pré-clínica com hipóteses clínicas. Eles também fornecem uma base mais sólida para seleção de dose, estratificação de pacientes e planejamento precoce de biomarcadores clínicos.

Para as submissões do IND, as agências reguladoras geralmente se concentram em saber se a evidência científica geral é completa, coerente e relevante para a avaliação do risco humano.

Para muitos programas biológicos autoimunes, um pacote prático de desenvolvimento pode incluir:

• Eficácia de roedores ou dados de{0}modelo substituto
• Estudos PK/PD do NHP
• Modelo de doença-PNHou estudos de farmacologia mecanística, quando apropriado
• Estudos toxicológicos do NHP
• Vinculação-entre espécies e dados de atividades funcionais
• Evidência translacional de biomarcadores

O pacote exato deve ser adaptado à molécula e ao seu mecanismo. Os modelos de doenças NHP podem ser altamente valiosos para certos programas de doenças autoimunes e alérgicas, mas a sua relevância deve ser justificada caso a caso. Nem todos os modelos NHP reproduzem completamente a biologia das doenças humanas, pelo que a chave é demonstrar porque é que o modelo seleccionado é cientificamente apropriado.

A revisão regulatória geralmente se concentra em quatro questões principais.

Os revisores avaliarão se o medicamento experimental pode ligar e modular o alvo nas espécies animais selecionadas.

As principais questões incluem:

• A droga liga o alvo nas espécies NHP?
• A ligação é comparável ou interpretável em relação à ligação humana?
• A droga desencadeia a função biológica esperada nas células ou tecidos do NHP?
• As espécies NHP são farmacologicamente relevantes para segurança e interpretação farmacocinética/farmacológica?

Sem esta base, os dados do NHP podem ter um valor regulamentar limitado.

Um pacote forte de PK/PD deve explicar como a exposição se traduz no envolvimento do alvo e na resposta biológica.

Os revisores podem considerar:

• Se a exposição é suficiente
• Se a ocupação do receptor atinge o nível pretendido
• Se os biomarcadores de DP mudam conforme esperado
• Se a duração da resposta está alinhada com o perfil PK
• Se os efeitos imunológicos são dependentes da dose-ou da exposição-

Uma relação PK/PD clara fortalece a confiança na seleção da dose e na tradução clínica.

Para os primeiros estudos-em-humanos, a justificativa-da dose inicial não deve depender de um único parâmetro.

Uma avaliação robusta pode integrar:

• NOAEL
• MABEL
• Relacionamento PK/PD
• Ocupação do receptor
• Observações de segurança
• Potência in vitro
• Risco de ativação imunológica
• Contexto clínico e população de pacientes

Para produtos biológicos autoimunes, especialmente aqueles com potente atividade-moduladora imunológica, os dados de MABEL e de ocupação de receptores podem ser particularmente importantes, além das abordagens tradicionais-baseadas em toxicologia.

Descobertas inesperadas são comuns em programas biológicos complexos. O que importa é se o patrocinador pode explicá-los com provas suficientes.

Os exemplos incluem:

• Forte atividade in vitro, mas fraca resposta in vivo
• Perda do efeito PD ao longo do tempo
• Desenvolvimento rápido de anticorpos anti-medicamentos
• Redução inesperada da exposição
• Alterações nas citocinas não relacionadas ao mecanismo alvo
• Discordância entre a ocupação do receptor e a resposta PD a jusante

Um programa de PNH bem{0}}projetado deve antecipar esses riscos e incluir os ensaios corretos para interpretá-los.

O valor dos estudos NHP não advém da utilização de mais animais ou da recolha de mais dados. Isso vem de fazer as perguntas certas no momento certo.

Para produtos biológicos autoimunes, oestratégia de NHP mais econômica-é completar a validação do mecanismo e a avaliação de risco suficientes antes de entrar na fase do PNS e, em seguida, usar desenhos de estudos integrados de PK/PD para construir uma cadeia de evidências translacionais.

Um estudo-de NHP de alto valor deve ajudar a responder questões críticas de desenvolvimento:

• A espécie selecionada é farmacologicamente relevante?
• A droga atinge o alvo pretendido in vivo?
• Existe uma resposta de DP mensurável e interpretável?
• Que exposição é necessária para alcançar um envolvimento significativo do público-alvo?
• Quais biomarcadores podem unir o desenvolvimento pré-clínico e clínico?
• Quais sinais de segurança devem orientar primeiro-na-seleção da dose em humanos?

Em última análise, o objectivo da investigação do PNS não é gerar mais dados. É gerar os dados corretos - do tipo que apoia decisões clínicas confiáveis ​​e cientificamente defensáveis.

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