A terapêutica oligonucleotídica, incluindo oligonucleótidos antisense (ASOs) e siRNAs, tornou-se uma importante estratégia de tratamento para distúrbios do sistema nervoso central (SNC). Como essas moléculas grandes e carregadas negativamente não conseguem atravessar com eficiência a barreira hematoencefálica, a administração intratecal as entrega diretamente no líquido cefalorraquidiano (LCR), permitindo uma distribuição eficaz por todo o SNC, reduzindo a exposição sistêmica e melhorando a eficácia terapêutica.
A administração intratecal foi clinicamente validada por terapias como o nusinersen para atrofia muscular espinhal e é cada vez mais utilizada no desenvolvimento de tratamentos para doenças neurodegenerativas. Após a administração, os oligonucleótidos distribuem-se rapidamente no SNC, apresentam residência prolongada nos tecidos e são metabolizados principalmente por nucleases antes da eliminação renal. Consequentemente, os estudos pré-clínicos devem avaliar tanto a farmacocinética sistêmica quanto os parâmetros específicos do SNC, incluindo distribuição de medicamentos, perfis de metabólitos, exposição ao LCR e biomarcadores farmacodinâmicos em tecidos cerebrais.
À medida que o desenvolvimento de medicamentos para o SNC continua avançando, técnicas confiáveis de dosagem intratecal e amostragem de LCR são essenciais para gerar dados de PK/PD de alta{0}}qualidade. Plataformas pré-clínicas robustas que integram a administração intratecal com estudos abrangentes de farmacologia do SNC podem acelerar o desenvolvimento e a tradução de terapêuticas oligonucleotídicas direcionadas a doenças neurológicas.
