Garantir a segurança dos medicamentos é um requisito central no desenvolvimento de medicamentos inovadores, e a imunotoxicidade tornou-se um foco cada vez mais importante tanto para reguladores como para desenvolvedores. A imunotoxicidade refere-se a efeitos não intencionais de medicamentos no sistema imunológico, que podem levar à imunossupressão, ativação imunológica anormal, hipersensibilidade, liberação de citocinas ou efeitos imunológicos no desenvolvimento. A avaliação de imunotoxicidade não clínica deve seguir uma estratégia-baseada em risco, caso-a{4}}caso, usando uma abordagem de Suficiência de Evidência (WoE). Isso significa integrar propriedades-relacionadas ao medicamento, mecanismo de ação, expressão alvo em tecidos imunológicos, dados existentes de produtos similares, descobertas in vitro ou ex vivo, resultados de toxicologia de rotina, ADME e informações de exposição, contexto clínico, população de pacientes, regime de dosagem e quaisquer sinais clínicos precoces-relacionados ao sistema imunológico. Os principais estudos de segurança destinados a apoiar submissões regulatórias devem ser realizados sob condições de BPL para garantir a confiabilidade e a rastreabilidade dos dados.
Uma área-chave da avaliação da imunotoxicidade é a imunossupressão, que ocorre quando um medicamento reduz a função imunológica ou interfere na vigilância imunológica. Isto pode resultar de efeitos diretos nas células do sistema imunológico, inibição de vias de sinalização críticas, como TCR, BCR ou sinalização de citocinas, ou efeitos indiretos nos mecanismos imunorreguladores. Estudos toxicológicos de rotina podem fornecer sinais de alerta precoce, incluindo alterações no timo, baço, gânglios linfáticos, medula óssea, histopatologia de órgãos imunológicos, contagens de linfócitos, diferenciais de leucócitos e níveis de globulina sérica. Quando esses achados sugerem potencial imunossupressão, ensaios funcionais adicionais podem ser necessários, como resposta de anticorpos dependentes de células T--(TDAR), ensaios de atividade de células assassinas naturais, ensaios de fagocitose de macrófagos e análise de subconjuntos de linfócitos por citometria de fluxo. A imunossupressão grave ou ampla também pode prejudicar a vigilância imunológica do tumor, portanto, o risco de carcinogenicidade deve ser avaliado usando uma abordagem baseada em WoE-.
Outra grande preocupação é o reforço imunológico ou ativação imunológica, em que um medicamento aumenta anormalmente as respostas imunológicas do hospedeiro. Isto pode ocorrer através da estimulação direta da via imunológica, inibição da regulação imunológica negativa ou mecanismos que imitam sinais imunoestimuladores endógenos. A ativação imunológica excessiva pode perturbar a tolerância imunológica e potencialmente desencadear ou piorar doenças autoimunes. Para produtos biológicos, terapias celulares e outros produtos que se espera que ativem respostas imunológicas, a síndrome de liberação de citocinas é um risco crítico. Ensaios in vitro de liberação de citocinas usando células mononucleares do sangue periférico humano ou sangue total são frequentemente usados para avaliar citocinas como IL-6, TNF- e IFN- em concentrações relevantes de medicamentos. Para produtos de alto-risco, a primeira-seleção de dose inicial em-humanos pode contar com MABEL ou abordagens de dose farmacologicamente ativas, apoiadas por dados farmacológicos robustos, como EC50, ECmax e ocupação de receptores. A hipersensibilidade e as reações pseudoalérgicas também devem ser consideradas com base na estrutura do medicamento, no mecanismo de ação e nas observações dos animais.
A imunotoxicidade no desenvolvimento deve ser avaliada quando um medicamento tem potenciais efeitos imunotóxicos e pode ser usado em mulheres grávidas ou lactantes, crianças ou situações em que se espera exposição da prole. Essas avaliações podem ser incorporadas em estudos aprimorados de desenvolvimento pré- e pós-natal ou conduzidas como estudos dedicados de imunotoxicidade de desenvolvimento. Os principais desfechos podem incluir o desenvolvimento de órgãos imunológicos, populações de células imunológicas e respostas imunológicas a antígenos padrão na prole. De forma mais ampla, a seleção de métodos de imunotoxicidade e modelos animais deve ser orientada pela análise WoE, pelas características dos medicamentos e pelas questões imunológicas específicas abordadas. Estudos toxicológicos padrão fornecem a base, enquanto ensaios suplementares como TDAR, atividade de células NK, citometria de fluxo e testes de liberação de citocinas permitem uma avaliação mais profunda de riscos imunológicos específicos.
A seleção do modelo animal é especialmente importante para avaliação da imunotoxicidade. As espécies selecionadas devem ter expressão alvo relevante, resposta farmacológica e características metabólicas comparáveis aos humanos. Os roedores são comumente usados para estudos e ensaios toxicológicos padrão, como o TDAR, mas nem sempre podem ser adequados para produtos biológicos complexos, medicamentos com anticorpos, proteínas de fusão, terapias genéticas ou terapias celulares devido à biologia alvo específica da espécie e às diferenças na resposta imunológica. Nestes casos, primatas não-humanos ou outros modelos animais de grande porte podem fornecer informações mais preditivas, particularmente para efeitos imunomoduladores complexos, risco de liberação de citocinas e imunogenicidade. No geral, a avaliação da imunotoxicidade não clínica deve ser realizada em fases, desde a triagem in vitro precoce e toxicologia preliminar durante a descoberta, até estudos de rotina e suplementares antes da submissão do IND, e até avaliações mais extensas, como estudos de imunotoxicidade no desenvolvimento ou carcinogenicidade durante o desenvolvimento posterior, quando justificado por riscos emergentes.
