Prisys Biotecnologiaespecializado emFarmacologia de primatas não humanos e modelos de doenças. Fornecemos soluções abrangentes paraestudos de eficácia farmacológicaetoxicologiapesquisa, utilizando tecnologias inovadoras de modelos animais. Nossos serviços abrangem uma ampla gama de espécies, incluindo primatas não humanos e caninos, oferecendo modelos pré-clínicos robustos para o desenvolvimento de medicamentos. Nossa experiência aumenta significativamente a previsibilidade da pesquisa biomédica, reduzindo os riscos de fracasso dos ensaios clínicos e acelerando a tradução de novas terapias da bancada para a beira do leito.
Antes de uma molécula de medicamento entrar em ensaios clínicos em humanos, uma série de estudos de toxicidade pré-clínicos ou não clínicos devem ser realizados para garantir a segurança. Embora as normas regulamentares variem entre regiões, as diretrizes do ICH harmonizaram muitos dos requisitos.
Duração e desenho de estudos de toxicologia geral
A duração e o número de doses em estudos toxicológicos dependem das características do medicamento e da exposição humana esperada. As regulamentações de segurança exigem estudos explícitos de toxicidade em pelo menos uma espécie animal, muitas vezes duas, com base no metabolismo,farmacocinética, tolerância à espécie e atividade farmacológica da molécula na espécie escolhida. Na descoberta inicial de medicamentos, modelos in vitro e computacionais, bem como avaliações de relacionamento de estrutura-atividade, fornecem essas informações. Os estágios posteriores envolvem sistemas in vivo para dados mais preditivos sobre metabolismo, biodisponibilidade sistêmica, farmacocinética e toxicidade, orientando a escolha de espécies para estudos toxicológicos finais.
Apesar da seleção cuidadosa das espécies antes da exposição humana, novos dados dos ensaios clínicos iniciais podem exigir a reconsideração de uma ou mais espécies não clínicas. A escolha final da espécie baseia-se na comparabilidade relativa dos dados humanos recolhidos com os dados anteriores de rastreio animal.
Seleção de Dose e Via de Administração
Um elemento crucial do projeto em estudos toxicológicos é a seleção de doses e vias de administração apropriadas. Geralmente, uma dose alta deve produzir toxicidade observável (por exemplo, redução do peso corporal ou do consumo de alimentos, alterações nos parâmetros de patologia clínica ou alterações relacionadas a órgãos) sem causar a morte. Doses altas são determinadas com base em um dos cinco critérios:
- Dose Máxima Tolerada (MTD):Uma dose que causa toxicidade em órgãos-alvo sem morte.
- Dose Máxima Viável (MFD): A dose mais elevada possível devido a limitações técnicas ou físico-químicas.
- Dose de margem de 50 vezes:Uma dose baseada numa margem de segurança de 50 vezes a dose clínica.
- Dose limite: Normalmente 5.000 mg/kg ou outro valor especificado para avaliação de toxicidade.
- Dose de saturação de exposição:A dose mínima na qual a exposição sistêmica é saturada.
Os estudos também precisam de doses baixas e médias adequadas para cobrir a relação dose{0}}resposta, identificando o nível sem efeito observado (NOEL) e o nível sem efeito adverso observado (NOAEL). A suposição por trás da seleção de altas doses é que a exposição sistêmica aumenta com a dose, o que é avaliado diretamente pela saturação da exposição, correlacionando a exposição sistêmica com a dose, sexo, espécie e duração do estudo.
Rota de Administração
A via de administração geralmente é determinada pelo uso clínico do medicamento. Para formulações orais, os animais são normalmente administrados por gavagem, enquanto os injetáveis são administrados por via intravenosa ou subcutânea. Os avanços no desenvolvimento de medicamentos introduziram novas rotas comoadministração intraventricular, intratecal e intranasal, considerando biodisponibilidade, tolerabilidade local e viabilidade técnica.
Tipos de estudos para avaliação de toxicologia geral
Estudos de toxicidade aguda
Os estudos de toxicidade aguda são fundamentais na avaliação toxicológica não clínica, com o objetivo de determinar aDose Máxima Tolerada (MTD)ou Dose Máxima Viável (MFD). Esses dados orientam a seleção da dose em estudos de farmacologia de segurança e estudos críticos de toxicologia de apoio ao IND-. Os estudos agudos geralmente incluem um grupo de controle e pelo menos três grupos de dose de teste, com roedores normalmente tendo cinco animais por sexo por dose e não{3}}roedores dois a três por dose. Os principais dados incluem peso corporal, consumo de alimentos, observações clínicas e taxas de sobrevivência, com necropsia e avaliação anatômica dos animais sobreviventes para alterações significativas.
Estudos de toxicidade de dose repetida
Embora o alinhamento global tenha melhorado no que diz respeito aos requisitos de estudos de toxicidade de dose repetida que apoiam ensaios clínicos em humanos, permanecem diferenças regionais na duração do estudo. Por exemplo, os EUA e a UE normalmente exigem estudos de duas{1}}semanas com roedores e não{2}}roedores para testes em seres humanos com dose repetida única ou de curto{3}}prazo, enquanto o Japão pode exigir estudos de quatro{4}}semanas com roedores e duas-semanas com-não roedores. À medida que as fases dos ensaios clínicos avançam, o foco muda para a determinação do NOAEL.
Estudos de toxicidade subaguda (2 a 4 semanas)
A duração do estudo de toxicidade subaguda está alinhada com a duração do ensaio de Fase I, indicação de tratamento e ciclos de dosagem planejados. Estudos de duas{1}}semanas podem ser suficientes para algumas indicações, mas geralmente são necessários estudos de quatro{2}}semanas, especialmente para ensaios de-doses múltiplas. Esses estudos seguem estudos de determinação de faixa de dose e agudos,-reforçando os dados de toxicidade e identificando o primeiro NOAEL.
Estudos de toxicidade subcrônica (13 semanas)
Os estudos de toxicidade subcrônica em roedores normalmente envolvem 20-25 animais por sexo e por grupo, com animais adicionais para avaliação toxicocinética. A amostragem ocorre no início, no meio e no final do estudo, com animais extras para avaliação da fase de recuperação. Um projeto comum inclui 25 animais por grupo, com 20 dissecados pós-dosagem e o restante em recuperação. Para não roedores, como cães e primatas não humanos, são comuns estudos de 13 semanas, com pontos de amostragem toxicocinéticos adicionais.
Estudos de toxicidade crônica (6 meses e além)
Estudos de toxicidade crônica apoiam ensaios clínicos superiores a seis meses, com estudos de seis{0}}meses em roedores e nove-meses em não{2}}roedores. Esses estudos visam caracterizar de forma abrangente a toxicidade do medicamento durante a exposição prolongada, incluindo potencial toxicidade em órgãos-alvo, efeitos-relacionados à dose e reversibilidade. A toxicidade cumulativa e os efeitos da exposição a longo-prazo são críticos, já que algumas toxicidades surgem apenas com exposição prolongada.
A Prisys Biotech continua empenhada em apoiar a investigação biomédica através de modelos animais especializados e serviços pré-clínicos integrados. Nossa experiência em estudos de farmacologia e toxicologia em animais de grande porte apoia a geração de dados confiáveis e translacionais para o desenvolvimento de novos medicamentos e terapias. Ao expandir o nosso portfólio de modelos de doenças e manter padrões de investigação rigorosos, pretendemos apoiar as empresas biofarmacêuticas e organizações de investigação no avanço do desenvolvimento pré-clínico.
