Terapias baseadas em ►mRNA-: atuais
Desde o início da pandemia de COVID{2}}19, as vacinas de mRNA substituíram com sucesso as vacinas tradicionais e se tornaram um novo medicamento revolucionário. Impulsionado pelo aumento global dos seguros médicos e das despesas em I&D, o desenvolvimento de vacinas baseadas em mRNA disparou. A primeira vacina de mRNA a receber autorização de uso emergencial (EUA) foi a Comirnaty desenvolvida pela Pfizer/BioNTech (dezembro de 2020) e a Spikevax desenvolvida pela Moderna (dezembro de 2020). Posteriormente, as vacinas de mRNA que obtiveram direitos de uso emergencial local surgiram uma após a outra. GEMCOVAC-19 da Gennova Biopharmaceuticals na Índia foi aprovada para uso emergencial na Índia (junho de 2022), AWcorna da Watson Biotechnology na China foi aprovada para uso emergencial na Indonésia (outubro de 2022) e a vacina de mRNA COVID-19 da Sway Biotechnology foi aprovada para uso emergencial no Laos (dezembro de 2022). Não apenas no combate à infecção pelo coronavírus, mas também no combate à infecção pelo HIV, a pesquisa começou (NIH News, 14 de março de 2022). O ensaio clínico de fase III de prevenção do vírus sincicial respiratório (RSV) causador de doenças respiratórias também mostrou que a vacina desenvolvida pela tecnologia de mRNA tem boa segurança e eficácia clínica (Moderna News 17 de janeiro de 2023).
Com o interesse crescente de diversas partes interessadas e a promoção de ensaios clínicos, espera-se que o mercado de terapias e vacinas-baseadas em RNA continue a crescer antes de 2035, sob o avanço da biologia molecular do RNA e a perspectiva de candidatos a medicamentos inovadores. Atualmente, mais de 35 empresas estão envolvidas em mais de 195 terapias ou vacinas baseadas em mRNA que estão em diferentes estágios de desenvolvimento clínico para diferentes doenças. Pode-se esperar que algumas terapias-baseadas em RNA continuarão a surgir clinicamente e a ser comercializadas na próxima década. À medida que os investidores veem o sucesso da terapia com RNA, eles demonstram cada vez mais interesse de investimento em empresas de biotecnologia envolvidas na tecnologia de mRNA; enquanto isso, as empresas de biotecnologia investem fundos na melhoria da plataforma tecnológica de mRNA, simplificando as operações e fornecendo uma gama mais ampla de serviços. A participação activa de empresas farmacêuticas multinacionais no desenvolvimento de tecnologia e medicamentos de mRNA também é crucial. As empresas globais de biotecnologia neste campo incluem (região, tempo de criação, funcionários. Classificadas por tamanho da empresa): BioNTec (Alemanha, 2008, 1.200), Moderna (EUA, 2005, 760), CureVac (Alemanha, 2007, 700), Sway Biotech (China, 2016, 500), ImmoRNA (EUA, 2019, 200), Omega Medical (EUA ,2017 ,200), eTheRNA (Bélgica ,2013 ,50), Blue Magpie Biotech (China ,2019 ,50), Chimeron Bio (EUA ,2015 ,10+).
Com base na tecnologia de mRNA, as terapias emergentes têm algumas vantagens, como a engenharia de candidatos para entregar moléculas de mRNA que codificam proteínas funcionais, que podem substituir proteínas defeituosas, etc.
- terapias de mRNA têm o potencial de restaurar a expressão genética ou alterar o genoma sem entrar no núcleo da célula;
- terapias de mRNA não requerem transcrição intracelular, o que as torna menos propensas a erros, conseguindo assim uma tradução genética mais rápida;
- A expressão do mRNA é transitória e controlável, devido ao fato de que o mRNA não pode se replicar em princípio, reduzindo assim o risco de superexpressão ou quaisquer efeitos colaterais relacionados;
- terapias de mRNA têm melhor capacidade de transfecção do que outras terapias baseadas em ácidos nucleicos-(como DNA), proporcionando assim melhores oportunidades de expressão e maiores taxas de sucesso;
- as terapias de mRNA têm a possibilidade de curar doenças que atualmente são incuráveis, principalmente porque as terapias de mRNA utilizam mecanismos próprios da célula para produzir proteínas naturais e totalmente funcionais;
- terapias de mRNA têm características-semelhantes às de medicamentos, o que pode simplificar alterações de dose e ajustes repetidos;
- terapias de mRNA são mais rápidas desde a seleção do gene alvo até os produtos candidatos, portanto seu desenvolvimento é relativamente mais rápido.
Apesar dos muitos benefícios das terapias com mRNA, a pesquisa atual ainda enfrenta muitos desafios. Além da estabilidade dos candidatos e das dificuldades técnicas relacionadas com a entrega direccionada, outras questões importantes incluem conhecimentos e talentos limitados, falta de requisitos de infra-estruturas especializadas, elevados requisitos e restrições de investimento de capital e padrões de produção (GMP) pouco claros e inconsistentes.
Além disso, o projeto atual-de terapias baseadas em mRNA-orientado pelo mercado é principalmente por meio de injeção intramuscular, o que parece improvável que mude significativamente, pelo menos não no futuro próximo. Além disso, as terapias-baseadas em mRNA têm a maior participação de mercado em doenças infecciosas, mas carecem de vantagens absolutas no câncer ou em doenças raras. No entanto, em qualquer caso, cada vez mais terapias baseadas em-RNA estão sendo desenvolvidas em diferentes campos de doenças, indicando que esta tecnologia tem uma ampla gama de aplicações e é um campo de pesquisa altamente ativo.
Os avanços da biotecnologia e as vantagens moleculares impulsionam enormemente a pesquisa e o desenvolvimento de terapias-baseadas em RNA. Em comparação com outros métodos terapêuticos, as terapias-baseadas em RNA não só possuem plataformas de distribuição multifuncionais, mas também apresentam alta eficácia, alta imunogenicidade e baixa toxicidade. Como mencionado acima, as terapias-baseadas em RNA apresentam baixo risco de causar infecções adversas relacionadas a respostas de interferon ou mutações de inserção em doenças infecciosas. Em segundo lugar, a meia-vida in vivo do mRNA pode ser regulada pela bioengenharia, modificando ou melhorando os métodos de distribuição de medicamentos para torná-los mais estáveis. Em terceiro lugar, tem alta capacidade de transcrição e geralmente é degradado por atividades celulares típicas, reduzindo assim o risco de presença-de longo prazo no corpo. Em quarto lugar, devido ao alto rendimento das reações de transcrição in vitro, os medicamentos candidatos produzidos pela tecnologia de mRNA apresentam boa relação-custo-benefício, velocidade e escalabilidade.
A vacinação é um dos principais sucessos da medicina moderna. Por exemplo, a prevalência de doenças infecciosas como o sarampo diminuiu com os programas de vacinação e a varíola foi basicamente eliminada após a vacinação. Embora as vacinas tradicionais tenham alcançado grande sucesso, estes métodos ainda não são muito eficazes para agentes patogénicos em rápida mutação, como o vírus da gripe, o vírus Ébola ou o vírus Zika, etc., que ainda constituem um enorme perigo oculto para a saúde pública global. Quando estes vírus se tornarem epidêmicos, eles trarão enormes desastres ao mundo.
No entanto, as desvantagens das vacinas tradicionais podem ser superadas por vacinas de mRNA baseadas na tecnologia de mRNA. Eles podem ser fabricados em menos tempo, com menores custos de produção e melhores efeitos anti{1}infecciosos. As vacinas de mRNA têm várias vantagens, incluindo:
- Eles podem simular muitos aspectos da infecção viral natural; quando uma sequência de mRNA entra em uma célula, ela pode sintetizar proteínas de antígenos virais que podem até imitar os detalhes sutis da infecção viral. Isto pode melhorar muito a resposta imunológica do corpo, incluindo as respostas das células B e T;
- Eles podem desenvolver e produzir mRNA multivalente para vacinas contra vírus complexos: é viável usar a tecnologia de mRNA para produzir múltiplos fragmentos de mRNA direcionados a diferentes proteínas virais. Isto pode produzir vacinas que têm como alvo infecções virais complexas de antígenos multiméricos ao mesmo tempo;
- Eles podem avançar rapidamente da descoberta de patógenos ao desenvolvimento de ensaios clínicos: devido aos avanços recentes na bioinformática, agora é possível registrar sequências de diversas proteínas de antígenos virais. Também se torna mais fácil identificar genes-alvo. Portanto, acredita-se geralmente que as vacinas de mRNA fornecem novos tratamentos alternativos para doenças-que ameaçam a vida ou prevenção de infecções.
Antígenos ou fatores relacionados ao crescimento de células tumorais são às vezes chamados de neoantígenos. Os neoantígenos podem ser usados como alvos para vacinas de mRNA humano. As vacinas contra o câncer têm como objetivo expressar esses antígenos específicos nas células cancerígenas e alcançar ainda mais efeitos terapêuticos. A maioria das vacinas contra o câncer disponíveis são terapêuticas porque ajudam a estimular as respostas das células imunológicas que eliminam ou reduzem as células tumorais.
Dolgin destacou em um artigo retrospectivo que o conceito de uso de vacinas-baseadas em RNA para tratar tumores foi proposto pela primeira vez há 20 anos e sua viabilidade foi publicada. Desde então, muitos estudos pré-clínicos e clínicos utilizaram vacinas de mRNA para tratar tumores.
