Na descoberta de medicamentos, os resultados in vitro têm um peso real na seleção de candidatos. Potência bioquímica, atividade celular, seletividade e estabilidade metabólica descrevem como uma molécula se comporta em um sistema de ensaio definido. O que eles não descrevem é se essa molécula alcançará exposição adequada ou produzirá atividade farmacológica in vivo.
Extrapolando dados in vitro para exposição in vivo
Essa distinção é mais importante à medida que os programas passam de pequenas moléculas convencionais para anticorpos, conjugados de anticorpos-medicamentos (ADCs), peptídeos e terapêuticas de oligonucleotídeos.
Os ensaios in vitro caracterizam um processo biológico ou físico-químico de cada vez, sob condições controladas. A disposição do medicamento in vivo reflete o efeito combinado de absorção, distribuição, metabolismo, excreção, exposição tecidual, envolvimento do alvo e farmacodinâmica. A contribuição de cada um deles varia substancialmente entre as modalidades de medicamentos.
Modalidade-Disposição Específica
A estabilidade microssomal hepática é, por si só, um indicador fraco da depuração sistémica. A eliminação renal e biliar, a atividade do transportador, o metabolismo intestinal, a ligação às proteínas plasmáticas, a distribuição nos tecidos e a absorção oral moldam o perfil farmacocinético observado. A estabilidade dos hepatócitos acrescenta um segundo conjunto de dados, mas os mecanismos de depuração extra-hepática permanecem fora de ambos os ensaios.
A terapêutica com anticorpos situa-se numa estrutura diferente. Sua disposição geralmente não é determinada pelo metabolismo-mediado pelo CYP; a exposição sistêmica e a atividade farmacológica são influenciadas pela reciclagem de FcRn, depuração mediada pelo alvo, distribuição nos tecidos, expressão do alvo e propriedades moleculares. Uma meia-vida plasmática longa-é compatível com uma cobertura deficiente do alvo no local de ação.
Os ADCs empilham diversas variáveis umas sobre as outras. Após a dosagem, a exposição do anticorpo, a estabilidade do conjugado, a clivagem do ligante, a proporção de medicamento-para-anticorpo (DAR), a liberação de carga útil e a formação de metabólitos, todos se movem ao mesmo tempo. O anticorpo total é um número em um conjunto que também incluio ADC intactoe suas espécies farmacologicamente relevantes, e não pode substituir as outras.
Peptídeos e oligonucleotídeos apresentam versões do mesmo problema. A meia-vida-do peptídeo depende da degradação enzimática, da depuração renal, da ligação às proteínas e do design molecular, e uma meia-vida plasmática-mais longa não proporciona uma extensão proporcional da atividade farmacodinâmica. Para os oligonucleótidos, a concentração plasmática acompanha frequentemente a actividade farmacológica menos de perto do que a distribuição nos tecidos, a exposição intracelular e a modulação sustentada do ARN pretendido ou da proteína alvo.
Integrando PK com endpoints PD
A consequência para o desenho do estudo é direta:Os dados farmacocinéticos devem ser lidos em conjunto com duas coisas: onde o medicamento atua e quais espécies moleculares são farmacologicamente relevantes.
Os programas pré-clínicos, portanto, leemPK junto com terminais PD, exposição tecidual, biomarcadores, envolvimento do alvo e resultados funcionais. Quando um programa necessita delas, imagens longitudinais e avaliações comportamentais quantitativas acrescentam leituras sobre a progressão da doença, resposta tecidual, distribuição de medicamentos ou alterações funcionais. A plataforma de pesquisa translacional de primatas não-humanos (NHP) da Prisys combinaModelos de doenças NHPcom farmacologia, avaliação PK/PD, imagem e outros desfechos de estudo, dimensionados de acordo com os objetivos de cada programa pré-clínico.
Os estudos integrados levantam uma questão mais difícil do que saber se um candidato produz um efeito observável num modelo animal. Eles testam como a exposição,envolvimento do alvo, farmacodinâmica, eficácia e segurançarelacionam-se entre si e revelam incertezas translacionais antes do desenvolvimento clínico.
Os dados in vitro continuam a ser a base da descoberta de medicamentos. O que a investigação pré-clínica tem de estabelecer é a ligação entre esses resultados e a exposição in vivo e os efeitos farmacológicos.
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