Os oligonucleotídeos antisense (ASOs) são uma modalidade terapêutica promissora cuja eficácia e segurança dependem fortemente de suaabsorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME)características. Seu comportamento farmacocinético é influenciado por propriedades físico-químicas, como estado de ionização, pKa, hidrofobicidade, tamanho molecular e química da estrutura, bem como pela via de administração selecionada. Após a dosagem, a distribuição do ASO é ainda moldada pela concentração do medicamento livre, perfusão tecidual, ligação tecidual, pH local e permeabilidade da membrana celular.
A química do ASO tem um grande impacto na ligação às proteínas plasmáticas e na distribuição nos tecidos. ASOs modificados com fosforotioato (PS)-de primeira- e segunda{2}}geração têm carga negativa e se ligam extensivamente às proteínas plasmáticas, especialmente à albumina, muitas vezes excedendo 85%. Por exemplo, o Mipomersen apresenta ligação às proteínas plasmáticas de cerca de 95% em humanos. Em contraste, os ASOs modificados com oligômero de morfolino fosforodiamidato (PMO) - não têm carga e apresentam ligação proteica muito menor, como 6% a 17% para Eteplirsen. Como resultado, os PS-ASOs geralmente apresentam exposição tecidual mais sustentada e excreção urinária mais lenta, enquanto os PMOs são eliminados mais rapidamente.
A administração sistêmica de ASOs continua desafiadora, particularmente por via oral, porque seu grande tamanho molecular e hidrofilicidade limitam a absorção gastrointestinal e a permeabilidade da membrana. A administração intravenosa e subcutânea é, portanto, mais comumente usada para obter uma exposição sistêmica confiável. A dosagem intravenosa permite uma distribuição rápida para órgãos altamente vascularizados, como fígado, rins e baço, enquanto a distribuição para músculos, coração e pulmões pode ser mais lenta. A administração SC pode fornecer biodisponibilidade completa ou quase{3}}completa em alguns modelos pré-clínicos, com picos de concentração retardados devido à absorção gradual no local da injeção.
Como os ASOs não atravessam facilmente as membranas celulares por difusão passiva, eles entram nas células principalmente por meio de fagocitose ou endocitose mediada por receptor. Após a ligação às proteínas da superfície celular, os ASOs são internalizados através de receptores como EGFRs, GPCRs e receptores scavengers. A estabilização-1 e a estabilização-2 contribuem para a captação hepática de PS-ASOs, enquanto o receptor necrófago A1 está envolvido na captação de PMO no músculo. Uma vez dentro da célula, os ASOs devem escapar dos endossomos para atingir os alvos de RNA no citoplasma ou no núcleo. Proteínas de tráfego endossomal como Rab5C, EEA1, Rab7A e lipídios lisossômicos estão envolvidas neste processo, embora os mecanismos de transporte intracelular dos PMOs sejam menos compreendidos do que os dos PS-ASOs.
Para melhorar a entrega de ASO, os pesquisadores estão desenvolvendo estratégias como a conjugação para direcionar ligantes, ácidos graxos, peptídeos e peptídeos-de penetração celular. Os ASOs conjugados com GalNAc- melhoraram o direcionamento ao fígado por meio da captação de hepatócitos por meio do receptor de asialoglicoproteína, enquanto os CPPs podem aumentar a captação de PMO, especialmente no tecido muscular. A administração local também oferece administração direcionada para locais de difícil acesso sistémico, incluindo injeção intravítrea para doenças oculares e injeção intratecal para distúrbios do sistema nervoso central, conforme demonstrado por Nusinersen. No geral, a absorção e distribuição de ASO são governadas pela química, via de administração, acessibilidade aos tecidos e tráfego intracelular, tornando a compreensão farmacocinética essencial para o desenvolvimento de terapias de ASO mais seguras e eficazes.
