A Dermatite Atópica (DA), também conhecida como eczema atópico, é uma doença inflamatória crônica, persistente e recorrente da pele, caracterizada por coceira intensa. A DA é a doença de pele não{1}}fatal em termos de carga de doença. Sua etiologia multifatorial inclui predisposição genética, disfunção imunológica, defeitos da barreira epidérmica e fatores ambientais. Clinicamente, a DA apresenta-se como prurido persistente, eritema, rachaduras e/ou ressecamento. Afeta predominantemente crianças em regiões urbanas e desenvolvidas, com uma prevalência de 20% em crianças e 10% em adultos em países desenvolvidos nas últimas três décadas.
1 Patogênese
A patogênese da DA envolve disfunção da barreira epidérmica, disbiose do microbioma da pele e inflamação. A ruptura da barreira epidérmica, muitas vezes o passo inicial no desenvolvimento da DA, pode resultar de alérgenos, irritantes, arranhões ou mutações no gene FLG. Disbiose, incluindo colonização ou infecção porStaphylococcus aureusouMalassezia, prejudica ainda mais a barreira, desencadeando respostas inflamatórias, envolvendo principalmente células inflamatórias do tipo Th2.
As interleucinas IL-33 derivadas de queratinócitos e a linfopoietina estromal tímica (TSLP) recrutam e ativam células inflamatórias tipo 2. A liberação subsequente de citocinas como IL-4, IL-13 e IL-31 exacerba a disfunção da barreira, promove coceira e perpetua a disbiose. A inflamação mediada por Th22, impulsionada pela IL-22, contribui para a diferenciação anormal dos queratinócitos e para a hiperplasia epitelial. Mediadores adicionais, incluindo IL-5, IL-17, IL-12 e IL-23, também estão implicados.
Os avanços na compreensão da patogênese da DA levaram ao desenvolvimento de alvos terapêuticos inovadores. Por exemplo, Dupilumab, um anticorpo monoclonal totalmente humano, inibe a sinalização de IL-4 e IL-13 ligando-se especificamente à subunidade IL-4R do seu complexo receptor partilhado. Tralokinumab (anti-IL-13), aprovado pela FDA e na UE, inibe seletivamente a IL-13. Além disso, inibidores de JAK como Baricitinibe, Upadacitinibe e Abrocitinibe têm sido empregados no tratamento da DA. As terapias emergentes têm como alvo OX40, TSLP, IL-22, IL-33, IL-31, IL-12/23, IL-17, IgE e IL-5.
2 Construção de Modelos Animais
Os modelos animais são inestimáveis para explorar mecanismos de doenças e desenvolver novas estratégias terapêuticas. Uma variedade deModelos de anúncioforam estabelecidos usando animais como coelhos, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia e cães. Os ratos são particularmente favorecidos devido ao custo-efetivo, à facilidade de estabelecimento de modelos e à adequação para manipulação genética.
Com base nos métodos de indução, os modelos AD podem ser categorizados como:
- Modelos espontâneos:Alta fidelidade, mas caro.
- Modelos induzidos:Custo-efetivo e amplamente utilizado para estudar fisiopatologia e triagem de medicamentos.
- Modelos genéticos:Alta reprodutibilidade, mas com uso intensivo-de recursos.
Entre os modelos induzidos, sensibilizadores como OVA (ovalbumina), DNCB (2,4-dinitroclorobenzeno), DNFB (2,4-dinitrofluorobenzeno) eStaphylococcus aureussuperantígenos são comumente usados. Abaixo estão exemplos de construção de modelo:
- Modelo de AD-induzido por OVA:Os camundongos recebem injeções intraperitoneais de 10 µg de OVA e 4 mg de hidróxido de alumínio (200 µL) nos dias 0, 7 e 14. Após a depilação, adesivos embebidos em OVA (1 cm²) são aplicados na pele dorsal por sete dias, substituídos diariamente e repetidos após um intervalo de uma{8}}semana.
- Modelo de AD-induzido por DNCB:A pele dorsal depilada é sensibilizada com 200 µL de solução de DNCB a 1% no dia. Após duas semanas, 200 µL de DNCB a 0,2% são aplicados duas vezes por semana durante quatro semanas.
3 Avaliação da Eficácia do Modelo
3.1 Pontuação Clínica
A observação clínica de lesões cutâneas, incluindo eritema/hemorragia, edema/pápulas, escoriação/erosão e descamação/ressecamento, é pontuada de 0 (nenhum) a 3 (grave). As pontuações totais variam de 0 a 12, adaptadas do Eczema Area and Severity Index (EASI).
3.2 Espessura da Orelha
Para modelos de orelha, as medições da espessura da orelha servem como um indicador de inflamação, complementando os escores clínicos para edema/pápulas.
3.3 Comportamento de coçar
A frequência de coçar nos locais afetados (orelhas ou dorso) é uma métrica de avaliação complementar.
3.4 Histopatologia
A análise histológica revela alterações patológicas como hiperqueratose, formação de crostas, úlceras/erosões, hiperplasia epidérmica, infiltrados inflamatórios dérmicos e congestão vascular. A coloração com azul de toluidina é usada para quantificar mastócitos, caracterizados por formas ovóides e grânulos densamente compactados.
3.5 Análise de Biomarcadores
A avaliação de biomarcadores inclui níveis séricos elevados de IgE e citocinas como IL-4, IL-5 e IFN- .
4 Resumo e Perspectiva
A DA é um desafio significativo de saúde pública com uma patogênese complexa. Apesar dos progressos substanciais registados nos últimos anos, permanecem questões por resolver. Os avanços na compreensão científica e nas técnicas de modelagem prometem o desenvolvimento de modelos animais que melhor imitem a DA humana, facilitando a pesquisa sobre a patogênese e a avaliação de novos alvos terapêuticos.
