Por que os modelos animais têm sucesso ou falham no desenvolvimento de medicamentos

O desenvolvimento de medicamentos oncológicos tem um problema familiar. Um candidato pode reduzir tumores em um modelo animal, mostrar uma dose{1}}resposta limpa e atingir seu alvo em todos os ensaios moleculares, sem fazer quase nada nos pacientes.

Quando isso acontece, o modelo raramente é o problema total. Mais frequentemente, a pergunta feita ao modelo não correspondia ao que o modelo poderia realmente mostrar.

Os modelos animais não são versões pequenas do câncer humano. São sistemas experimentais construídos para reproduzir algumas características selecionadas da doença. Um modelo só é tão útil quanto a correspondência entre o que ele preserva e aquilo de que depende a hipótese terapêutica.

Portanto, a questão que importa não é “este modelo se parece com o câncer humano?” É "este modelo mantém a biologia que decide se esta droga deve funcionar?"

O câncer não é uma doença. Dois tumores do mesmo órgão podem diferir em mutações, sinalização, estroma, vasculatura, infiltrado imunológico e sensibilidade a medicamentos. O que um modelo pode prever depende de quais dessas características ele reproduz.

Um modelo com forte expressão do alvo pode ser perfeito para mostrar que um medicamento se liga ao seu alvo e inútil para prever a resposta se a via a jusante, o suprimento de sangue ou o contexto imunológico estiverem errados.

Essa distinção é mais importante para terapias direcionadas. Mostrar que uma droga atinge seu alvo é o primeiro passo. Se o bloqueio desse alvo altera a doença é uma questão separada, e tem de ser colocada num sistema onde a resposta significa alguma coisa.

O sunitinibe torna isso concreto. É um inibidor de tirosina quinase multi-alvo com atividade anti-angiogênica. Em modelos de tumor neuroendócrino pancreático, onde a vasculatura dirigida por VEGF-é fundamental para a biologia do tumor, funcionou bem. Nos modelos de adenocarcinoma ductal pancreático, onde o estroma denso e os vasos anormais criam um ambiente diferente, a mesma ideia falhou em grande parte.

Mesma droga, mesmo mecanismo, contexto de doença diferente. Um modelo pode mostrar a atividade real do medicamento e ainda assim não dizer nada sobre onde essa atividade será importante nos pacientes.

Portanto, a seleção do modelo deve começar a partir do mecanismo de ação e da biologia que se espera que impulsione a resposta. O tipo de tumor por si só não é suficiente para continuar.

Uma segunda falha comum: assumir que a expressão do alvo é igual à sensibilidade ao medicamento.

Cetuximabe é o caso clássico. A expressão EGFR informa que o alvo está lá. Não informa se o bloqueio do EGFR retardará o tumor. No câncer colorretal, o status da mutação KRAS acabou decidindo a resposta. Quando o KRAS está constitutivamente ativo, o desligamento do sinal a montante no EGFR muda pouco.

O problema não é específico do EGFR. Para qualquer programa direcionado, um modelo deve ser caracterizado pela rede a jusante do alvo, e não apenas pelo alvo em si: as mutações, a atividade da via, o estado do biomarcador, os níveis de receptor que ligam a ligação ao efeito.

Uma droga pode atingir seu alvo e ainda assim não conseguir mover a via ou o tumor.

Esses limites não se referem apenas à eficácia. A tradução de segurança também é interrompida, geralmente devido a diferenças de espécies.

TGN1412 é o caso que todos citam. O anticorpo anti-CD28 passou por extensos testes pré-clínicos e depois causou uma reação grave de liberação de citocinas em voluntários saudáveis. A similaridade biológica entre espécies não é equivalência biológica.

Para terapias-de modulação imunológica, como agonistas, biespecíficos e terapias celulares, a expressão do receptor, as populações de células imunológicas e os limiares de ativação diferem entre as espécies, e essas diferenças podem ocultar o risco. Um modelo para tal programa deve ser escolhido porque a farmacologia relevante é conservada, e não porque a espécie se parece geralmente com a humana-.

A resposta prática é parar de procurar o melhor modelo.

Sistemas diferentes respondem a perguntas diferentes. Os primeiros modelos confirmam o mecanismo e classificam os compostos. Os modelos de eficácia in vivo testam farmacologia, resposta-à exposição, biomarcadores e progressão. Onde a farmacologia-específica da espécie ou a relevância humana é a questão em aberto,PNHou outrotranslacionalos sistemas acrescentam o que os roedores não conseguem.

Uma cadeia típica pode funcionar: modelos mecanicistas → modelos de eficácia →PK/PDcaracterização → avaliação de biomarcadores → avaliação translacional de espécies.

Cada link remove uma incerteza diferente. O objetivo não é um modelo que faça tudo. É um programa que continua estreitando as incógnitas que importam para a clínica.

O volume tumoral é um desfecho padrão e raramente suficiente.

Um estudo melhor pergunta várias coisas ao mesmo tempo. A exposição no modelo é suficientemente alta para suportar o efeito pretendido? O alvo está realmente engajado nessa exposição? O envolvimento produz a mudança esperada a jusante? Uma molécula molecular ouimagembiomarcador separa respondedores de não{0}}respondedores? O modelo carrega a genética, estroma, vasculatura e contexto imunológico relevantes? O efeito persiste ao longo do tempo ou é apenas uma queda precoce no crescimento?

Isto é mais importante para terapias cujos benefícios não são captados pela redução. As imunoterapias atuam por meio de infiltração e ativação imunológica; os anti-angiogênicos podem alterar a estrutura do vaso bem antes do volume se mover. Os biomarcadores moleculares e de imagem captam o que um paquímetro não consegue.

Primatas não-humanosnão são um modelo oncológico universal, e estar mais próximo dos humanos na árvore evolutiva não é razão para usá-los.

Eles ganham seu lugar quando a questão depende da biologia que os roedores não reproduzem: farmacologia, fisiologia sistêmica, biologia imunológica, PK/PD ou procedimentos que espelhem a clínica. Seu tamanho também permite trabalhos longitudinais, como imagens seriadas e amostragem repetida, que pequenos animais não conseguem suportar. A plataforma de imagem da Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) foi desenvolvida exatamente para esse tipo de medição repetida e clinicamente comparável.

O fator decisivo ainda é a relevância mecanicista. Vale a pena fazer um estudo de NHP quando a interação e a via do medicamento{1}}alvo são conservadas e a pergunta não pode ser respondida em um sistema mais simples.

Um programa de oncologia pré-clínica pode ser organizado em torno de quatro questões.

1. O medicamento interage com o alvo pretendido? Sistemas celulares e molecularmente definidos respondem a isso. 2. Essa interação produz a biologia esperada? Doença-modelos in vivo relevantes respondem a isso. 3. O que impulsiona a resposta ou a resistência? Genética, biomarcadores, contexto imunológico, estroma, exposição: as variáveis ​​que explicam por que um tratamento funciona em um modelo e não em outro. 4. Quão bem as descobertas chegam aos humanos? Relações PK/PD, dados de biomarcadores, reatividade cruzada de espécies, imagens e, quando justificado, estudos de NHP informam a seleção da dose e o risco clínico.

Isto move a discussão de "o modelo é bom?" para "o modelo nos dá o que a próxima decisão precisa?"

Nenhum tipo de modelo único suportará isso. A confiança vem da combinação de evidências.

Para CROs e desenvolvedores, isso significa vincular modelos de doenças à farmacologia quantitativa, análise de biomarcadores e imagens, com estudos de NHP onde acrescentam algo.Prisys Biotecnologiafunciona desta forma: modelos de doenças NHP vinculados à avaliação de PK/PD, análise de biomarcadores, patologia e imagens clínicas-equivalentes, em instalações dedicadas com equipe científica e veterinária.

A questão não é mais um resultado pré-clínico positivo. É uma cadeia de evidências onde cada experimento retira uma incerteza definida.

A parte difícil do desenvolvimento de medicamentos oncológicos não é a escassez de modelos animais. É fazer uma pergunta clínica sobre um modelo que não contém a resposta.

Sunitinibe, cetuximabe e TGN1412 apresentam três versões do mesmo erro: contexto errado da doença, contexto molecular errado, espécie errada.

A correção é processual. Comece pelo mecanismo, volte ao modelo e construa a cadeia de evidências, elo por elo: envolvimento, farmacodinâmica, eficácia, biomarcadores, PK/PD, segurança, relevância clínica. Faça isso e o trabalho pré-clínico deixa de ser uma busca por resultados positivos e se torna uma forma de encontrar os problemas enquanto eles ainda são baratos para serem resolvidos.

Entre em contato com a Prisys Biotech