Projeção de dose humana Ac-225 a partir de imagens NHP

Para um programa convencional de pequenas moléculas ou anticorpos, a dose inicial em um estudo primeiro em humanos (FIH) é geralmente considerada em relação à dose em massa, exposição sistêmica, farmacologia e toxicologia. O desenvolvimento radiofarmacêutico acrescenta outra variável: a atividade administrada determina quanta radiação é entregue ao tumor e aos tecidos saudáveis.

Por umterapia com actínio-225 (Ac-225), a questão relevante não é, portanto, apenas quanto composto chega à circulação. Os investigadores também precisam estimar onde o material radiomarcado se acumula, quanto tempo permanece em cada órgão e que dose de radiação absorvida pode resultar. As relações de dose entre tumor e órgão são uma parte importante desta avaliação, mas são consideradas em conjunto com farmacologia, toxicidade, produção e outras evidências não clínicas.

Pré-clínicoimagem molecularpode fornecer parte dessa evidência. Um vetor de direcionamento pode ser marcado com um radionuclídeo de imagem adequado e seguido por imagens PET ou SPECT seriadas em primatas não humanos (NHPs). Os dados de tempo de atividade resultantes em nível de órgão podem ser usados ​​para estimar os tempos de residência e apoiardosimetriacálculos. Estes dados podem então ser dimensionados para um modelo humano de referência para informar uma estimativa inicial da atividade do Ac-225.

Este artigo é o terceiro de uma série baseada noWebinar de imagem molecular da Prisys Biotech. O artigo anterior descreveubiodistribuição de corpo inteiro em NHPsusando imagens seriais e medições de %ID/g. Esses dados de distribuição podem fornecer uma entrada para um fluxo de trabalho de dosimetria, desde que o traçador, a química da marcação, a quantificação da imagem e a construção terapêutica sejam suficientemente comparáveis ​​para a análise pretendida.

Por que a dosagem radiofarmacêutica requer mais do que a farmacocinética plasmática

Num programa de desenvolvimento convencional, as margens de segurança baseadas na exposição são frequentemente derivadas de parâmetros farmacocinéticos plasmáticos, tais como área sob a curva (AUC), concentração máxima e depuração, juntamente com resultados toxicológicos. Os radiofármacos requerem uma avaliação adicional da atividade associada aos tecidos e da dose de radiação.

Ac-225 é um radionuclídeo emissor alfa com meia-vida física de aproximadamente 10 dias. As partículas alfa têm um curto alcance tecidual, geralmente da ordem de vários diâmetros celulares, e depositam sua energia próximo ao local de decomposição. Como resultado, o efeito biológico depende fortemente da localização e do tempo de residência do radionuclídeo. Os órgãos que limitam a atividade podem incluir rins, fígado, medula óssea ou glândulas salivares, dependendo do vetor alvo, quelante, formulação, via de administração e disposição biológica.

Antes de um paciente ser tratado, a equipe de desenvolvimento precisa de uma estimativa da distribuição da atividade ao longo do tempo nos órgãos relevantes para a eficácia e segurança. Em termos práticos, isto requer curvas tempo-actividade para o tecido alvo e órgãos em risco. Estudos de tecidos terminais podem fornecer medições diretas, mas cada animal geralmente contribui com dados de um ponto de tempo programado. Um curso em tempo integral requer, portanto, vários grupos terminais, e as medições são afetadas pela variabilidade interanimal.

A imagem de animais grandes adiciona um componente longitudinal in vivo. Não elimina a necessidade de medições diretas dos tecidos, mas pode mostrar como a atividade associada aos órgãos muda ao longo do tempo no mesmo sujeito.

Como a dosimetria baseada em imagens é realizada

A abordagem geral é usar um radionuclídeo de imagem no mesmo vetor de direcionamento, ou um vetor de direcionamento estreitamente compatível, que transportará o radionuclídeo terapêutico. O artigo de teste rotulado é administrado, muitas vezes na massa traçadora em um desenho de microdose, e os animais são submetidos a imagens PET ou SPECT em série.

A escolha da modalidade de imagem e do radionuclídeo depende da cinética biológica do vetor. Um isótopo de vida curta pode ser adequado para uma molécula pequena com distribuição e depuração rápidas. Um isótopo de vida mais longa pode ser necessário para um anticorpo ou outro vetor com absorção e retenção tecidual mais lenta.

Imagens seriais são processadas para estimar a atividade em órgãos predefinidos ou regiões de interesse. Os dados resultantes da atividade em nível de órgão são plotados ao longo do tempo e integrados para estimar o tempo de residência. O tempo de residência é então combinado com as características de decaimento físico e dados de emissão do radionuclídeo terapêutico pretendido, tal como Ac-225, dentro de um modelo de dose absorvida.

As estimativas do NHP podem posteriormente ser dimensionadas para um modelo humano de referência. Esta etapa leva em conta as diferenças na massa corporal, massa do órgão e, dependendo do modelo, outros parâmetros anatômicos. O resultado é uma dose absorvida estimada por unidade de atividade administrada para os órgãos incluídos no modelo. Pode ser usado para comparar a exposição no tecido alvo com a exposição em órgãos que podem limitar a atividade do tratamento.

O cálculo não é independente dos pressupostos biológicos. Depende da qualidade dos dados da imagem, da segmentação dos órgãos, da calibração, do modelo cinético selecionado, da relação entre o traçador de imagem e da construção terapêutica e do tratamento da incerteza durante o dimensionamento interespécies.

Estudo de caso: NHP SPECT serial e projeção de dose de Ac-225

O webinar descreveu as capacidades de pesquisa translacional de NHP da Prisys Biotech eradioquímicae capacidades de imagem molecular.

No caso apresentado, um artigo de teste radiomarcado foi administrado por via intravenosa a NHPs. A imagem serial SPECT foi então usada para acompanhar a distribuição de todo o corpo ao longo do tempo. Os dados de atividade em nível de órgão foram analisados ​​para apoiar um cálculo de dosimetria de radionuclídeos, e os resultados do NHP foram dimensionados para um modelo de peso corporal humano de referência para uma projeção de atividade de Ac-225.

O mesmo conjunto de dados de imagem pode suportar duas análises relacionadas. A primeira é uma avaliação da biodistribuição, que descreve o sinal associado ao órgão e pode incluir medições como %ID/g. A segunda é uma análise dosimétrica, que utiliza o curso da atividade para estimar o tempo de residência e a dose absorvida. Essas análises estão relacionadas, mas não são intercambiáveis. Um resultado de biodistribuição não é automaticamente uma estimativa validada da dose absorvida, e um resultado de dosimetria permanece dependente das suposições utilizadas no cálculo.

Um desenho longitudinal também evita tratar cada ponto no tempo como uma observação totalmente separada. Imagens repetidas no mesmo animal podem reduzir a contribuição da variação entre os sujeitos para o curso de tempo observado. A redução do número de animais terminais depende dos objetivos do estudo e da quantidade de confirmação ex vivo necessária.

Selecionando um substituto de imagem

A seleção de radionuclídeos deve seguir o tempo biológico esperado e a química do vetor alvo. A equipe de estudo precisa considerar duas meias-vidas distintas:

1. a meia-vida física do radionuclídeo de imagem; e
2. a meia-vida biológica da molécula marcada no sangue e nos tecidos.

O isótopo de imagem deve permanecer detectável por tempo suficiente para capturar as fases relevantes de distribuição e depuração. Por exemplo, o gálio-68 tem meia-vida física de cerca de 68 minutos. Isso pode ser apropriado para algumas moléculas distribuídas rapidamente, mas normalmente não capturaria a cinética posterior de um anticorpo que circula durante dias ou semanas. Radionuclídeos de vida mais longa, como o zircônio-89 para PET ou o iodo-125 para SPECT, podem ser considerados para processos biológicos mais lentos quando a química da marcação e o desenho do estudo forem adequados. O flúor-18 pode ser apropriado para compostos com cinética mais rápida.

A meia-vida física é apenas uma parte da decisão. O rótulo deve permanecer associado ao vetor durante o período que está sendo modelado, e o procedimento de rotulagem não deve alterar materialmente a distribuição ou atividade biológica do vetor. Atividade específica, pureza radioquímica, formulação, estabilidade e a relação entre a construção de imagem e a construção terapêutica requerem avaliação.

Um rótulo substituto não reproduz automaticamente o comportamento de uma construção marcada com Ac-225. Diferenças no radionuclídeo, quelante, atividade específica, integridade molecular ou formulação podem alterar a distribuição. A projecção deve, portanto, basear-se numa lógica de comparabilidade documentada e não apenas na substituição de isótopos.

Um estudo de dosimetria baseado em imagem pode fornecer:

• dados de tempo de atividade a nível de órgão para o tecido alvo e órgãos relevantes;
• estimativas de tempo de permanência e dose absorvida por unidade de atividade administrada;
• uma comparação entre a exposição do tecido alvo e a atividade em órgãos que podem limitar o tratamento;
• informações de biodistribuição do mesmo conjunto de dados de imagens seriais; e
• informações que podem ser consideradas juntamente com dados farmacocinéticos, toxicológicos, farmacológicos e de produção quando uma atividade FIH é avaliada.

O valor destes resultados depende do desenho e validação do estudo. Devem ser descritos como estimativas ou projeções e não como medições diretas da dose futura do paciente.

O que a projeção não pode estabelecer por si só

Várias fontes de incerteza precisam permanecer visíveis na interpretação.

Primeiro, a projeção depende da suposição de que o traçador de imagem reporta a distribuição da construção terapêutica. Uma diferença na estabilidade do rótulo, quelação, formulação ou integridade molecular pode introduzir uma incompatibilidade entre o material da imagem e o futuro produto Ac-225.

Em segundo lugar, o Ac-225 decai através de uma cadeia de radionuclídeos filhos. O recuo nuclear durante o decaimento alfa pode afetar a retenção de produtos filhos no quelante e pode levar à redistribuição de alguns filhos após o decaimento. A imagem do vetor pai não caracteriza completamente a distribuição de cada isótopo filho. A redistribuição e retenção de filhas, portanto, requerem consideração separada no modelo de dosimetria e na avaliação geral de segurança.

Terceiro, a imagem em nível de órgão não pode resolver a distribuição em escala micrométrica da energia das partículas alfa dentro do tecido. Duas regiões dentro do mesmo órgão podem receber doses celulares diferentes, mesmo quando a atividade média do órgão parece semelhante. A microdosimetria e a localização celular requerem métodos além do PET ou SPECT de rotina.

Quarto, o escalonamento interespécies é uma etapa baseada em modelo. A anatomia e a fisiologia do PNH podem fornecer um contexto útil para alguns programas, mas a relação entre o PNH e o ser humano não é exata. Massas de órgãos, expressão de receptores, metabolismo, manejo renal e imunogenicidade podem influenciar a disposição clínica.

Por estas razões, uma projeção de dose pré-clínica deve ser tratada como um contributo para o planeamento da FIH. São necessárias imagens clínicas e medições farmacocinéticas após a administração inicial para avaliar quão bem a projeção pré-clínica descreve a biodistribuição do paciente e para refinar as decisões de atividade subsequentes.

Por que incluir NHPs em estudos de dosimetria?

Os estudos com roedores continuam importantes para o trabalho inicial de biodistribuição, farmacologia e toxicologia. Os NHPs podem acrescentar informações quando a questão do desenvolvimento depende da anatomia de animais maiores, do acesso vascular, das dimensões dos órgãos, da biologia do receptor ou de imagens seriadas em condições mais próximas do procedimento clínico planejado.

A imagem NHP pode gerar observações repetidas do mesmo animal, o que é útil ao estimar a forma de uma curva tempo-atividade de um órgão. Também pode fornecer um contexto de corpo inteiro para órgãos que são difíceis de avaliar apenas a partir da farmacocinética plasmática. Estas vantagens não tornam os dados do NHP universalmente superiores, e as espécies devem ser selecionadas de acordo com o alvo, vetor, mecanismo terapêutico, cinética esperada e estratégia regulatória.

Estudos de imagem molecular e dosimetria na Prisys Biotech

A Prisys Biotech oferece suporte a estudos de imagem molecular NHP que podem incluir seleção de radiomarcadores, rotulagem, PET/CT ou SPECT/CT seriados, análise de imagens em nível de órgão e integração com avaliações de PK, biomarcadores, farmacologia e segurança. O webinar descreveu radioquímica, marcação de isótopos, preparação pós-rotulagem, purificação e procedimentos de controle de qualidade.

O fluxo de trabalho apropriado depende do artigo de teste e da questão de desenvolvimento. Antes de iniciar um estudo, a equipe deve definir a construção terapêutica, o substituto de imagem, a química de marcação, a janela cinética esperada, os órgãos de interesse, o método de quantificação de imagem, o plano de confirmação ex vivo e o modelo usado para dimensionamento humano.

Para um programa Ac-225, o objetivo do estudo é construir uma cadeia rastreável de evidências desde a distribuição de vetores radiomarcados até o tempo de residência e estimativas de dose absorvida. A decisão final da actividade deve então incorporar esta informação com o conjunto mais amplo de dados clínicos e não clínicos.

Conclusão

A imagem molecular serial em NHPs pode apoiar o desenvolvimento de uma projeção da atividade do Ac-225, fornecendo dados de distribuição em nível de órgão ao longo do tempo. Quando o traçador de imagem é suficientemente comparável à construção terapêutica, estes dados podem ser usados ​​para estimar os tempos de residência e informar os cálculos da dose absorvida após a escala para um modelo humano de referência.

A abordagem tem limites claros. Ele não mede diretamente a dose futura do paciente, caracteriza completamente a redistribuição de radionuclídeos filhos, resolve a dose de partículas alfa celulares ou elimina a incerteza no dimensionamento interespécies. É mais útil como parte de um programa integrado que inclui radioquímica, validação de imagem, farmacocinética, biodistribuição, modelagem de dosimetria, toxicologia, farmacologia e imagens clínicas precoces.

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