Como são planejados os estudos farmacocinéticos no desenvolvimento de medicamentos?

Os estudos farmacocinéticos (PK) são uma parte essencial do desenvolvimento de medicamentos porque estabelecem como a exposição ao medicamento muda ao longo do tempo após a administração. Estudos farmacocinéticos bem elaborados ajudam os pesquisadores a caracterizar a exposição sistêmica, absorção, distribuição, metabolismo e eliminação, e fornecem dados que apoiam a seleção de dose, intervalo de dosagem, desenvolvimento de formulação, decisões sobre via de administração e modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD).

No entanto, não existe um desenho de estudo farmacocinético único que se aplique a todos os programas de desenvolvimento de medicamentos. O desenho apropriado depende das características do medicamento, da via de administração pretendida, do estágio de desenvolvimento, da indicação alvo e da questão científica específica que o estudo pretende responder.

Para programas pré-clínicos, o desenho do estudo também pode precisar levar em conta a seleção de espécies, as limitações da amostragem de sangue, a sensibilidade bioanalítica e a relevância translacional do modelo animal selecionado. Os estudos de primatas não humanos (NHP) podem fornecer informações translacionais adicionais quando a biologia específica da espécie ou as propriedades do medicamento os tornam apropriados.

A farmacocinética descreve o curso temporal das concentrações do medicamento no corpo após a administração. É comumente discutido no contexto de quatro processos: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME).

A absorção descreve o movimento de um medicamento do local de administração para a circulação sistêmica. A extensão e a taxa de absorção podem variar substancialmente dependendo da via de administração. Por exemplo, a administração intravenosa proporciona exposição sistémica directa, enquanto a administração oral é afectada pela absorção gastrointestinal e pelo metabolismo de primeira passagem.

A distribuição descreve o movimento do medicamento entre a circulação sistêmica e os tecidos. A extensão da distribuição pode influenciar o volume aparente de distribuição e a duração da exposição ao medicamento em diferentes compartimentos.

O metabolismo envolve a transformação enzimática do medicamento original em metabólitos. Embora o fígado seja um importante local de metabolismo de medicamentos, processos metabólicos também podem ocorrer em outros tecidos.

A excreção refere-se à remoção do medicamento original e seus metabólitos do corpo, principalmente pelas vias renal e biliar.

Num estudo de PK, estes processos são finalmente refletidos em perfis mensuráveis ​​de concentração-tempo. ComumParâmetros PKincluem concentração máxima observada (Cmax), tempo até a concentração máxima (Tmax), área sob a curva concentração-tempo (AUC), meia-vida (t1/2), depuração (CL) e volume de distribuição (Vd). Dependendo do desenho do estudo, parâmetros adicionais como biodisponibilidade, taxa de acumulação e proporcionalidade da dose também podem ser avaliados.

Os dados farmacocinéticos fornecem a base quantitativa para a compreensão da exposição ao medicamento em relação à dose e ao tempo.

Durante o desenvolvimento pré-clínico, os estudos farmacocinéticos podem ajudar a determinar se a exposição sistémica é suficiente para a actividade farmacológica, se a exposição aumenta proporcionalmente com a dose, quanto tempo o medicamento permanece em circulação e se a administração repetida resulta em acumulação.

As informações farmacocinéticas também podem ser integradas às medições farmacodinâmicas (PD). Uma análise combinada de PK/PD pode ajudar a estabelecer relações entre a exposição ao medicamento e os efeitos biológicos, fornecendo uma base mais sólida para a seleção da dose e a interpretação translacional.

Para produtos biológicos e outras terapêuticas complexas, a caracterização farmacocinética pode ser particularmente importante porque o tamanho molecular, a disposição mediada pelo alvo, a imunogenicidade, a distribuição nos tecidos e a via de administração podem influenciar substancialmente a exposição.

Portanto, o desenho do estudo farmacocinético deve ser orientado pela questão científica e não por uma amostragem fixa ou modelo de dosagem.

O primeiro passo é estabelecer o que o estudo farmacocinético precisa determinar.

Um estudo de dose única pode ser desenhado para caracterizar o perfil farmacocinético básico de um novo candidato, comparar diferentes formulações ou avaliar o efeito de diferentes vias de administração. Um estudo de dose repetida pode focar no acúmulo, na obtenção da exposição no estado estacionário ou na relação entre dosagem repetida e exposição sistêmica.

Outros estudos podem ser concebidos para investigar a biodisponibilidade absoluta ou relativa, a proporcionalidade da dose, os efeitos da formulação, a distribuição nos tecidos ou as características farmacocinéticas de uma via de administração específica.

O objetivo do estudo determina muitas decisões de projeto subsequentes, incluindo seleção de espécies, níveis de dose, cronograma de amostragem e estratégia analítica.

A seleção de espécies é um componente importante do desenho do estudo farmacocinético pré-clínico. A escolha deve considerar o alvo farmacológico, a biologia específica da espécie, o metabolismo, a ligação às proteínas, a expressão do receptor e o uso translacional pretendido dos dados.

Roedores são frequentemente usados ​​durante o desenvolvimento inicial porque são práticos para triagem e caracterização. No entanto, certos programas requerem espécies adicionais para compreender melhor a disposição dos medicamentos ou a atividade farmacológica.

Primatas não humanospode ser particularmente relevante quando o alvo molecular, a farmacologia ou as características biológicas do medicamento requerem uma espécie com maior semelhança fisiológica ou molecular com os humanos. Os estudos de NHP são, portanto, frequentemente incorporados em programas de farmacologia translacional para produtos biológicos selecionados, terapêutica do SNC e outros candidatos a medicamentos complexos.

A escolha entre animais ingênuos e previamente utilizados também pode depender do objetivo do estudo. Para certos estudos de farmacocinética, animais experientes ou previamente utilizados podem ser apropriados quando cientificamente justificados, enquanto outros desenhos podem exigir animais sem experiência para minimizar potenciais fatores de confusão.

A população de estudo deve, portanto, ser selecionada de acordo com a questão científica e não simplesmente pela disponibilidade de espécies.

A seleção da dose deve ser baseada no objetivo do estudo e nas informações disponíveis de estudos anteriores de farmacologia, toxicologia, formulação e farmacocinética.

Para um estudo farmacocinético de dose única, podem ser incluídos múltiplos níveis de dose para avaliar a proporcionalidade da dose ou caracterizar a exposição num intervalo de doses relevante. Para estudos de doses repetidas, o intervalo entre doses deve ser selecionado com base no perfil farmacocinético esperado e no regime clínico pretendido.

A relação entre dose e exposição é particularmente importante. Um aumento proporcional na dose não resulta necessariamente num aumento proporcional na exposição. A PK não linear pode surgir de mecanismos como metabolismo saturável, transporte, ligação a proteínas ou disposição de medicamentos mediada por alvo.

Consequentemente, a selecção da dose deve ser considerada juntamente com o intervalo de concentração esperado e a capacidade analítica do método bioanalítico.

Os pontos no tempo de amostragem devem capturar as fases principais do perfil concentração-tempo.

Para uma via extravascular, pode ser necessária uma amostragem precoce para caracterizar a absorção e estimar Tmax e Cmax. São necessários pontos de amostragem posteriores para caracterizar a fase de eliminação terminal e obter uma estimativa confiável da meia-vida e da exposição.

A janela de amostragem apropriada depende das características farmacocinéticas esperadas do composto. A amostragem que termina demasiado cedo pode subestimar a exposição total ou resultar numa fase terminal não fiável. Por outro lado, a amostragem excessiva pode aumentar a carga de estudo sem fornecer informações adicionais significativas.

Nos estudos de NHP, os cronogramas de amostragem também devem considerar as limitações práticas do volume sanguíneo e o bem-estar animal. Um cronograma bem elaborado equilibra, portanto, os requisitos científicos com a viabilidade de amostragem repetida.

Dependendo do objetivo do estudo, as matrizes biológicas podem incluir plasma ou soro, sangue total, urina, líquido cefalorraquidiano (LCR) ou amostras de tecido. Para programas do SNC,Amostragem de LCRpode fornecer informações adicionais sobre a exposição ao medicamento no sistema nervoso central, embora as concentrações no LCR não devam ser automaticamente interpretadas como medições diretas da exposição do parênquima cerebral.

A interpretação farmacocinética confiável depende da medição confiável das concentrações do medicamento.

O método analítico deve ser adequado às características químicas e biológicas do medicamento e suficientemente sensível, seletivo, exato e preciso para a faixa de concentração esperada.

Para moléculas pequenas, a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) é amplamente utilizada para análise quantitativa de plasma e outras matrizes biológicas. Para anticorpos, proteínas e outros produtos biológicos, ensaios de ligação de ligantes, como ELISA ou métodos baseados em eletroquimioluminescência, podem ser mais apropriados.

Análises adicionais podem ser necessárias dependendo do programa de desenvolvimento, incluindo avaliação de metabólitos,teste de anticorpo antidrogas (ADA), ou medições de biomarcadores relevantes.

A seleção do método bioanalítico deve, portanto, ser considerada durante o planejamento do estudo farmacocinético, em vez de ser tratada como uma etapa separada após o estudo em animais ter sido concebido.

A análise farmacocinética deve ser estabelecida antecipadamente de acordo com os objetivos do estudo.

A análise não compartimental (NCA) é comumente usada para estimar parâmetros como Cmax, Tmax, AUC, t1/2, depuração e volume aparente de distribuição. Modelagem compartimental ou abordagens farmacocinéticas populacionais podem ser usadas quando uma descrição mais detalhada da disposição do medicamento é necessária.

Para estudos envolvendo múltiplos níveis de dose, a proporcionalidade da dose pode ser avaliada. Para estudos de dose repetida, a acumulação e a exposição no estado estacionário podem ser avaliadas.

Quando os dados farmacocinéticos são gerados juntamente com parâmetros farmacodinâmicos, a modelagem PK/PD pode fornecer informações adicionais sobre as relações exposição-resposta e ajudar a conectar os resultados pré-clínicos com possíveis estratégias de dosagem clínica.

A via de administração pode afetar substancialmente a exposição e a disposição do medicamento.

A administração intravenosa é comumente usada para caracterizar a farmacocinética sistêmica porque fornece acesso direto à circulação e permite a estimativa de parâmetros como depuração sistêmica e volume de distribuição.

A administração oral introduz absorção e efeitos de primeira passagem, enquanto a administração subcutânea e intramuscular pode produzir diferentes taxas de absorção e biodisponibilidade.

As vias de administração especializadas podem exigir considerações adicionais. Para o desenvolvimento de medicamentos no SNC, por exemplo, a administração intratecal (IT), intracerebroventricular (ICV) ou intracraniana guiada por ressonância magnética pode produzir perfis de exposição que diferem substancialmente da administração sistêmica. Nesses estudos, a amostragem farmacocinética pode precisar incluir LCR ou outras matrizes relevantes além do plasma.

A Prisys apoia estudos de PNH envolvendo vias de administração especializadas, incluindo injeção de ICV e administração de TI com amostragem de LCR, quando essas abordagens são cientificamente justificadas pelo programa de desenvolvimento.

As interações medicamentosas (DDIs) podem alterar a exposição aos medicamentos através de efeitos nas enzimas metabólicas, transportadores, absorção ou outros mecanismos de disposição.

A avaliação DDI é geralmente abordada através de uma combinação de estudos in vitro, estudos pré-clínicos e investigações clínicas, dependendo do estágio de desenvolvimento e dos requisitos regulatórios. O desenho do estudo farmacocinético deve considerar possíveis mecanismos de interação quando houver uma base científica para preocupação.

Por exemplo, a inibição ou indução de enzimas ou transportadores metabólicos pode aumentar ou diminuir a exposição sistémica e afetar potencialmente a interpretação dos dados farmacocinéticos e de segurança.

O estado da doença também pode influenciar a disposição dos medicamentos.

Alterações na função hepática, função renal, ligação às proteínas plasmáticas, fluxo sanguíneo, inflamação ou outros processos fisiológicos podem alterar a depuração ou distribuição do medicamento. Isto é particularmente relevante no desenvolvimento de terapias para doenças que afetam diretamente os órgãos envolvidos na distribuição de medicamentos.

Para estudos pré-clínicos específicos de doenças, a integração de medições farmacocinéticas com parâmetros farmacodinâmicos, de biomarcadores e de eficácia pode fornecer uma interpretação mais informativa da exposição ao medicamento e da resposta biológica.

Os estudos farmacocinéticos são cada vez mais concebidos como parte de programas farmacológicos integrados e não como experiências isoladas.

Quando os dados farmacocinéticos são combinados com biomarcadores de DP, desfechos específicos da doença, exames de imagem, avaliações comportamentais e patologia, os pesquisadores podem avaliar não apenas se o medicamento atinge a circulação sistêmica, mas também se a exposição observada está associada ao envolvimento do alvo e aos efeitos terapêuticos.

Por exemplo, a imagem molecular pode fornecer informações sobre a biodistribuição ou processos relacionados ao alvo in vivo. Em programas selecionados de NHP, ressonância magnética, tomografia computadorizada, PET/TC ou outras modalidades de imagem podem apoiar a avaliação longitudinal sem depender exclusivamente da coleta de tecido terminal. A Prisys mantém uma plataforma integrada de imagens clínicas equivalentes que incorpora recursos de ressonância magnética, tomografia computadorizada, PET/TC e DSA para pesquisa translacional de NHP.

Esta abordagem integrada pode ser particularmente valiosa para áreas do SNC, respiratórias, cardiovasculares e outras áreas de doenças nas quais a informação espacial ou longitudinal fornece um contexto importante para os resultados de PK e PD.

A Prisys Biotech fornece suporte à pesquisa farmacocinética pré-clínica e PK/PD como parte de sua plataforma mais ampla de pesquisa translacional em primatas não humanos. A empresa apoia estudos de NHP utilizando espécies como macacos cynomolgus e rhesus, com desenhos de estudo adaptados às características do medicamento e aos objetivos do programa de desenvolvimento.

Dependendo do projeto, o fluxo de trabalho pode integrar dosagem, amostragem farmacocinética seriada, bioanálise, coleta de LCR, análise de biomarcadores, imagem, avaliação farmacodinâmica e outros desfechos do estudo.

Para programas translacionais de PNH, esta capacidade integrada permite que os dados farmacocinéticos sejam interpretados juntamente com a farmacologia específica da doença, em vez de serem considerados isoladamente. O centro de pesquisa translacional da Prisys combinaModelos de doenças NHP, recursos de imagem clínica equivalente, testes laboratoriais, patologia e farmacologia dentro da mesma infraestrutura de pesquisa.

O desenho do estudo apropriado depende, em última análise, da molécula candidata, do estágio de desenvolvimento, da via clínica pretendida e da decisão específica que se espera que o estudo farmacocinético apoie.

Um estudo farmacocinético bem desenhado é mais do que uma série de coletas de sangue após a administração do medicamento. O calendário de amostragem, os níveis de dose, as espécies animais, a via de administração, o método bioanalítico e a estratégia de análise farmacocinética devem estar todos ligados a um objetivo científico claramente definido.

À medida que os candidatos a medicamentos se tornam cada vez mais complexos, particularmente em produtos biológicos, terapêutica do SNC e outras modalidades avançadas, os estudos farmacocinéticos também estão se tornando mais integrados com DP, biomarcadores, exames de imagem e desfechos de eficácia específicos da doença.

Para programas de desenvolvimento pré-clínico, o estudo farmacocinético mais útil não é necessariamente o estudo maior ou mais complicado, mas aquele que gera os dados de exposição corretos para responder à questão de desenvolvimento em questão.

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