Medicamentos oligonucleotídeos, devido à sua estrutura química única, exibem propriedades semelhantes a medicamentos subótimas. Eles têm um peso molecular maior, forte hidrofilicidade, alta carga negativa, não conformidade com os princípios de Lipinski e frequentemente exibem características farmacocinéticas ruins, incapazes de atravessar membranas biológicas, levando a efeitos fora do alvo.
As propriedades bioquímicas e biofísicas dos medicamentos oligonucleotídeos desempenham um papel fundamental na formação de suas características farmacocinéticas, diferenciando-os de moléculas pequenas e medicamentos de anticorpos monoclonais.
Captação e transporte celular
Os medicamentos de anticorpos monoclonais normalmente exercem seus efeitos terapêuticos ligando-se a alvos extracelulares solúveis ou receptores de superfície celular. Em contraste, os medicamentos oligonucleotídeos devem entrar nas células para exercer suas ações farmacológicas. Quando esses medicamentos se ligam a proteínas na superfície celular, eles são rapidamente eliminados da corrente sanguínea, levando à sua distribuição para fora da vasculatura. Eles são então absorvidos pelos tecidos e posteriormente internalizados em endossomos iniciais. De lá, eles são liberados e entram no citoplasma ou no núcleo da célula para atingir o mRNA, provocando assim efeitos terapêuticos ou gerando toxicidade. Uma vez dentro dos tecidos, os medicamentos podem ser metabolizados em fragmentos de tamanhos diferentes por nucleases. Fragmentos intactos ou menores podem sair da célula por meio de processos como permeação da membrana celular, liberação de vesículas ou secreção de exossomos na urina.
O processo de internalização celular para medicamentos oligonucleotídeos envolve tanto "vias produtivas" quanto "vias não produtivas". A "via produtiva" depende da fagocitose por células não macrófagas e do tráfego intracelular dentro dos endossomos. Os medicamentos que escapam dos endossomos entram no citoplasma ou no núcleo da célula para exercer seus efeitos farmacológicos. Por outro lado, a "via não produtiva" depende da fagocitose por macrófagos, levando ao acúmulo de medicamentos dentro dos lisossomos, onde são degradados ou eliminados. A maioria dos medicamentos que entram nas células passa pela "via não produtiva", resultando no acúmulo de medicamentos dentro dos lisossomos. Apenas uma pequena fração é liberada, absorvida pelo citoplasma e/ou núcleo da célula, atingindo finalmente o RNA alvo. Dentro dos endossomos, existem vários receptores Toll-like (TLRs) associados à imunidade inata. Quando os TLRs reconhecem medicamentos entrando nos endossomos, eles podem desencadear a ativação de interferons e outras citocinas, levando a potenciais efeitos colaterais pró-inflamatórios.
Em resumo, compreender a farmacocinética e a bioanálise de medicamentos oligonucleotídeos é crucial devido às suas características distintas, que exigem que eles naveguem por vias celulares complexas para ação terapêutica e, ao mesmo tempo, potencialmente desencadeiem respostas imunológicas.
